[发明专利]蛋白质基质疫苗及这种疫苗的制备和给药方法

权利要求书

1.制备疫苗组合物的方法，所述组合物包括被载体蛋白基质包载的抗原，所述抗原与所述蛋白基质非共价缔合，所述方法包括：

(ⅰ)将选自多糖、多元醇和聚氨基酸同聚物的目标抗原与载体蛋白混合；其中所述多元醇是碳水化合物的氢化形式，其羰基已被还原成伯羟基或仲羟基；和

(ⅱ)加入通过载体蛋白分子的巯基、氨基或羧基使所述载体蛋白交联的接头，和

（iii）交联所述载体蛋白形成载体蛋白基质。

2.权利要求1的方法，其中所述疫苗组合物进一步包含药学上可接受的赋形剂。

3.权利要求1的方法，其中在所述疫苗组合物中，所述抗原对所述载体蛋白的摩尔比在1:10-10:1之间。

4.权利要求1的方法，其中所述载体蛋白是多聚体，其中所述多聚体包含至少5个亚基，或其中所述多聚体是同多聚体。

5.权利要求1的方法，其中所述方法包括还原所述载体蛋白中的席夫碱。

6.权利要求1的方法，其中所述载体蛋白共价交联到至少一种其他的载体蛋白，其中所述共价交联包括在赖氨酸侧链的伯氨基和天冬酰胺或谷氨酰胺侧链的羧基之间的肽键，或其中所述共价连接包括双功能交联剂，其中所述双功能交联剂是戊二醛、双[磺酸基琥珀酰亚胺基]辛二酸酯或己二亚氨酸二甲酯。

7.权利要求1的方法，其中所述接头是式化合物，其中R_n 是1-12个碳原子的直连或支链烷基、1-12个原子的直连或支链杂烷基、2-12个碳原子的直连或支链烯烃、2-12个碳原子的直连或支链炔烃、5-10个碳原子的芳族残基、3-10个原子的环状体系、-(CH₂CH₂O)_qCH₂CH₂-其中q是1-4，或其中所述接头是戊二醛、间马来酰亚胺基苯甲酰基-N-羟基琥珀酰亚胺酯、碳二亚胺或双偶氮联苯胺。

8.权利要求1的方法，其中所述载体蛋白是：白喉毒素或其突变体、白喉类毒素、破伤风毒素或其突变体、破伤风菌类毒素、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)外毒素A或其突变体、霍乱毒素B亚基、破伤风毒素片段C、细菌鞭毛蛋白、肺炎球菌溶血素、李斯特菌溶素O、脑膜炎奈瑟氏球菌(Neisseria menningitidis)外膜蛋白、铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa) Hcp1蛋白、大肠杆菌(Escherichia coli)热不稳定肠毒素、志贺样毒素、人LTB蛋白、来自完整细菌细胞的蛋白提取物、炭疽芽孢杆菌(Bacillus anthracis)保护性抗原的显性负性突变体(DNI)或大肠杆菌(Escherichia coli) β-半乳糖苷酶。

9.权利要求8的方法，其中所述完整细菌细胞是铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)或链球菌(Streptococcal)细胞，或其中所述细菌鞭毛蛋白是霍乱弧菌(Vibrio cholerae)鞭毛蛋白。

10.权利要求1的方法，其中所述志贺样毒素是志贺氏菌(Shigella) SltB2蛋白。

11.权利要求1的方法，其中所述多糖包含至少18个残基，或其中所述多糖是肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)多糖、土拉热弗朗西丝氏菌(Francisella tularensis)多糖、炭疽芽孢杆菌(Bacillus anthracis)多糖、流感嗜血菌(Haemophilus influenzae)多糖、伤寒沙门氏菌(Salmonella typhi)多糖、志贺氏菌(Shigellaspecies)多糖、沙门氏菌(Salmonella species)多糖或脑膜炎奈瑟氏球菌(Neisseria meningitidis)多糖。