[发明专利]HCV核苷类抑制剂

说明书

本发明提供了核苷类化合物及其某些衍生物，其为RNA依赖性 RNA病毒聚合酶的抑制剂。这些化合物为RNA依赖性RNA病毒复制 的抑制剂且适用于治疗RNA依赖性RNA病毒感染。其尤其适用作丙 型肝炎病毒(HCV)NS5B聚合酶的抑制剂，用作HCV复制的抑制剂， 和用于治疗丙型肝炎感染。

本发明涉及HCV复制子RNA复制的核苷类抑制剂。尤其是，本 发明涉及嘧啶核苷化合物用作次基因组HCV RNA复制的抑制剂的用 途及含有所述化合物的药物组合物。

丙型肝炎病毒为全世界慢性肝病的首要原因。(Boyer，N.等人J. Hepatol.2000 32：98-112)。感染HCV的患者有发展成肝硬化及随后肝 细胞癌的风险，因此，HCV是肝移植的主要适应症(indication)。

HCV已被归为黄病毒科(Flaviviridae)病毒家族成员之一，该病毒 家族包括黄病毒属、瘟病毒属及包括丙型肝炎病毒在内的丙型肝炎病 毒属(Rice，C.M.，Flaviviridae：The viruses and their replication，：Fields Virology，Editors：Fields，B.N.，Knipe，D.M.，和Howley，P.M.， Lippincott-Raven Publishers，Philadelphia，Pa.，Chapter 30，931-959， 1996)。HCV是含有约9.4kb正义单链RNA基因组的包膜病毒。该病 毒基因组是由5′-未翻译翻译区(UTR)、编码约3011个氨基酸的多蛋白 前体的长开放阅读框和短3′UTR组成。5′UTR是HCV基因组的最高 保守部分，且对于启动及控制多蛋白翻译有重要作用。

HCV的遗传分析已鉴定了6种主要基因型，其在DNA序列上有 超过30％的差异。已辨别出30种以上亚型。在美国，约70％的感染个 体有1a型及1b型感染。1b型是亚洲最流行的亚型。(X.Forns和J.Bukh， Clinics in Liver Disease 1999 3：693-716；J.Bukh等人，Semin.Liv.Dis. 1995 15：41-63)。遗憾地，1型感染比2型或3型基因型更抗治疗(N.N. Zein，Clin.Microbiol.Rev.，2000 13：223-235)。

病毒结构蛋白包括核壳核心蛋白(C)及两种包膜糖蛋白E1及E2。 HCV还编码两种蛋白酶：由NS2-NS3区编码的锌依赖性金属蛋白酶以 及在NS3区编码的丝氨酸蛋白酶。这些蛋白酶是前体多蛋白的特异性 区域裂解为成熟肽所必需的。非结构蛋白5(NS5B)的羧基部分含有 RNA依赖性RNA聚合酶。其余非结构蛋白NS4A和NS4B的功能以及 NS5A(非结构蛋白5的氨基末端部分)的功能仍未知。据信由HCV RNA 基因组编码的非结构蛋白的大部分涉及RNA复制。

目前有可用于治疗HCV感染的有限数目的被批准疗法。新的和现 存的治疗HCV的治疗方法以及HCV NS5B聚合酶的抑制作用已在以下 文献中综述：R.G.Gish，Sem.Liver.Dis.，1999 19：5；Di Besceglie， A.M.和Bacon，B.R.，Scientific American，October：1999 80-85；G.Lake- Bakaar，对于慢性丙型肝炎病毒肝病的目前和将来治疗，Curr.Drug Targ. Infect Dis.2003 3(3)：247-253；P.Hoffmann等人，关于丙型肝炎病毒 感染的实验治疗的近期专利(1999-2002)，Exp.Opin.Ther.Patents 2003 13(11)：1707-1723；M.P.Walker等人，治疗慢性丙型肝炎的有希望的 候选物，Exp.Opin.investing.Drugs 2003 12(8)：1269-1280；S.-L.Tan 等人，丙型肝炎治疗：目前的状态和新兴策略，Nature Rev.Drug Discov. 2002 1：867-881。

1a：R＝C(＝O)NH₂

1b：R＝C(＝NH⁺)NH₂