[发明专利]用于淋巴系统成像的方法

说明书

相关申请的交叉引用

本身请根据35 U.S.C.§119要求于2006年8月17日提交的美国临时 专利申请60/838488的申请日的利益，该申请以其全部通过引用结于此。

技术领域

本发明涉及淋巴系统的成像，包括淋巴结和淋巴导管(lymph duct)的 成像，例如用于诊断疾病如原发性和转移性癌症。

背景技术

大多数癌症，例如乳腺癌、肺癌、头颈癌、膀胱癌、肾癌、皮肤癌、 直肠癌和前列腺癌的诊断和分期通常需要淋巴组织取样和病理学检验。例 如，大约65％的患有乳腺癌的妇女罹患已经扩散(转移)到在最初的癌症 的附近区域内淋巴结的癌症。体格检查和诊断影像学方法都不能可靠地用 于确定癌症是否已经转移到淋巴结，而且经常需要外科手术摘取局部淋巴 结用于进行准确的癌症分期。对于那些具有癌性淋巴结的患者，全身性化 学治疗、放射治疗和/或外科手术目前对控制局部疾病是必须的。

淋巴结主要以其尺寸为特征。相对于淋巴结区域的标准化尺寸标准， 增大的淋巴结通常被假定是肿瘤浸润(tumor invasion)的结果。但是，已 经确认，在正常尺寸的淋巴结中常常存在小的肿瘤转移(deposit)，而且超 过30％的增大淋巴节不含肿瘤，而仅是由于炎症而增大。可以考虑其他形 态学特征，例如淋巴结形状、位置、淋巴结数量和信号衰减/增强模式，但 诊断准确度一般较低。因此，需要更特异性地鉴别癌症，使其与炎症和相 关生理例如淋巴结良性增生区分开。

已证明，氧化铁的超小制剂(USPIO)适于作为用于静脉内MR淋巴 结成像的MR造影剂。^1-4这些USPIO，例如AMI-227()，具有长血浆循环时间。这些颗粒被巨噬细胞逐渐吸收，并经淋 巴系统运输到淋巴结。一旦这些颗粒在淋巴结中累积，高的铁含量导致T2* 磁化率效应，这用于使正常淋巴结在T2加权像上显得暗。如果淋巴结含有 肿瘤细胞，那么USPIO不会被相同程度地吸收。因此，转移灶相对于正常 淋巴结显得亮，使用这种造影剂会大大提高诊断准确度。但是，这种方法 的一个缺点是它要求患者在注射USPIO之前成像，然后在注射后24-36小 时再次成像，这可能是不方便的并可能导致患者顺应性差。还可能会难于 将这两套图像进行配准(co-registering)，因为患者每次的体位必定会不同。

另一个方法是经间质给药MRI造影剂，类似淋巴管造影术的核医学技 术。已有多个报告使用经间质将钆复合物注射进组织的动物模型。^5-21然后 钆复合物被排入淋巴系统并从淋巴结移动到淋巴结，直到通过经胸导管排 入锁骨下静脉而返回血液循环。该方法使淋巴管和正常淋巴结在T1加权 MR像上显得亮。如果淋巴结中有肿瘤浸润，则会看到所述肿瘤在图像中 是(暗)空的，即它不会增强。间质注射用于鉴别原发性肿瘤的哨兵淋巴 结。但是，对于一般的淋巴结成像，其会经受有限分布的缺点，因为钆复 合物仅仅增强沿其排出路径的淋巴结。而且，根据原发性肿瘤的位置，还 可能会难于将这些药剂经间质给药到增强感兴趣的淋巴结的区域。

已报道两种其它MR方法。一个涉及使钆复合物和含葡萄糖的聚合物 缀合²²；定位于淋巴结中，但缓慢(～24小时)。另一个方法利用含全氟碳 链的钆复合物。²³在家兔模型中，淋巴结在静脉注射后15分钟内增强，荷 瘤淋巴结可与正常淋巴结相区分。

仍然需要能够迅速和全身性地成像淋巴结的方法，该方法可鉴别癌症 和转移性癌症的存在；并且可以提供癌症/转移性疾病与炎症的鉴别诊断。 这种药剂可能在降低诊断性外科手术摘取淋巴结的需要及其伴随并发症方 面具有重要的临床影响。

概述

本公开涉及某些如下发现，即某些MR造影剂(例如包含磷酸二酯部分 并能与血浆蛋白例如人血清白蛋白(HSA)结合的造影剂)可用于淋巴系统 成像。使用所述造影剂可以允许更好地诊断、分期、继而治疗许多癌症， 以及诊断和治疗其他淋巴系统疾病，包括寄生虫感染和卡斯尔曼病。最后， 使用所述造影剂可以允许癌症/转移性疾病和炎症、感染或淋巴结良性增生 的鉴别诊断。