[发明专利]具有聚合物修饰的脂质的充气微囊泡

说明书

技术领域

本发明涉及用于诊断和/或治疗方法中的图像增强造影剂，特别是 以充气微囊泡形式存在的造影剂。

发明背景

用作造影剂，特别是用于超声成像的可注射制剂包括分散于水性 介质中的、具有几微米直径的气泡的混悬液。特别令人感兴趣的是通 过适合的添加剂，例如乳化剂、油、增稠剂或糖类或通过将气体或其 前体包埋或包封在各种系统中被稳定的气泡。这些稳定化的气泡通常 在本领域中被称作充气微囊泡。

有用的充气微囊泡包括含水混悬液，其中气泡通过一个非常薄的 封套(薄膜)被约束在气/水界面，该封套包括排列在气液界面上的稳定 性两亲材料。这些混悬液通常是通过下述方法来进行制备的：使粉状 两亲性材料例如冷冻-干燥的预成形的脂质体或冷冻-干燥的或喷雾干 燥的脂质溶液与空气或其它气体接触，然后使其与水性载体接触，同 时搅拌以产生充气微囊泡的混悬液，然后该混悬液可以被给药，优选 在制备不久之后被给药。在例如US 5,271,928、US 5,445,813、 US 5,413,774、US 5,556,610、5,597,549、US 5,827,504、WO 97/29783 和WO2004/069284中对充气微囊泡含水混悬液的实例及其制备进行了 公开，这些文件被全部引入本文作为参考。

在这些脂质稳定的充气微泡成分中，还建议导入可变数量的携带 亲水聚合物的脂质如与聚乙二醇相连的磷脂的形式的稳定化合物。例 如，美国专利6,416,740公开了一些组合物，其中所述携带聚合物的 脂质的数量高于约1摩尔％，当该脂质是携带聚乙二醇的磷脂时，含 量至少在5摩尔％。

申请人现在发现，携带亲水聚合物的脂质的这个量对获得稳定的 微囊泡来说并不是必要的，这是因为在携带亲水聚合物的脂质的浓度 极低的条件下，出人意料的得到了这种稳定性。申请人进一步观察到， 如此低的携带亲水聚合物的脂质数量使得可以向微囊泡中捕获更高的 气体体积。此外，申请人还观察到，该类极低的携带亲水聚合物的脂 质浓度还可令人吃惊地导致微囊泡的数目增加。

本发明的概述

本发明一方面涉及用含有0.15％至1摩尔％的携带亲水聚合物的 脂质的两亲性材料层稳定的充气微囊泡。所述浓度优选地为至少0.3 摩尔％，优选为约0.5摩尔％。

该携带亲水聚合物的脂质优选地为与聚乙二醇共价连接的磷脂。

本发明的另一方面包括所述微囊泡各自的前体(其特别是为包括 所述两亲性材料和所述携带亲水聚合物的脂质的干粉形式)、包括所述 微囊泡或其前体的药盒、制备所述微囊泡的方法以及使用所述微囊泡 的方法。

本发明的详细说明

本文所定义的充气微囊泡包含微米级和亚-微米级尺寸的气泡在 含有两亲化合物的含水混悬液中的分散体。该两亲化合物的至少一部 分排列在气液界面上，因此形成一种为气泡带来所需稳定性的薄封套 (通常为薄膜形式)。