[发明专利]二唑和噻二唑化合物以及它们作为烟碱乙酰胆碱受体调节剂的用途

说明书

技术领域

本发明涉及噁二唑基和噻二唑基衍生物，该衍生物被发现是烟碱乙酰胆碱受体的调节剂。由于本发明的化合物的药理学特征，它们可用于治疗那些涉及中枢神经系统(CNS)、周围神经系统(PNS)的胆碱能系统的多种疾病或障碍，涉及平滑肌收缩的疾病或障碍，内分泌的疾病或障碍，涉及神经变性的疾病或障碍，涉及炎症、疼痛以及由化学物质滥用的终止所引起的戒断症状的疾病或障碍。

背景技术

内源性胆碱能神经递质-乙酰胆碱经两种类型的胆碱能受体，即毒蕈碱乙酰胆碱受体(mAChR)和烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)发挥其生物学作用。

烟碱乙酰胆碱受体(nAChRs)是五聚体配体门控离子通道并且广泛分布中枢(CNS)和周围(PNS)神经系统中。已经在神经元组织中确认至少12个亚单位蛋白，即α2-α10和β2-β4。这些亚单位提供了构成不同受体亚型的大量同数和异数的组合。例如，在脑组织负责对烟碱的高亲和力的占优势的受体具有α4β2成分，而另一主要受体群体由同数α7组成。

对nAChRs在若干CNS障碍中所起的重要作用的发现唤起了对这些膜蛋白以及能调节这些膜蛋白功能的配体的关注。以多种水平存在的不同亚型使得理解该受体的生理学作用变得错综复杂，但是同时增加了努力寻找选择性化合物以改善这种受体的药理学特性以及使该受体的调节剂的潜在治疗用途更加安全。

噁二唑基衍生物已经被描述用作，例如植物生长调节剂，请参考US 3,947,263，用作除草剂，请参考例如US 3,964,896，以及用作杀虫剂，请参考例如WO 98/57969。但是，没有描述本发明的噁二唑基和噻二唑基衍生物或当然也从未暗示它们作为烟碱受体调节剂的活性。

发明内容

本发明致力于提供烟碱受体的调节剂，该调节剂可用于治疗涉及烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)的疾病或障碍。

由于本发明的化合物的药理学特征，它们可用于治疗那些涉及中枢神经系统(CNS)、周围神经系统(PNS)的胆碱能系统的多种疾病或障碍，涉及平滑肌收缩的疾病或障碍，内分泌的疾病或障碍，涉及神经变性的疾病或障碍，涉及炎症、疼痛以及由化学物质，特别是烟碱滥用的终止所引起的滥用倾向和戒断症状的疾病或障碍。

本发明的化合物还可以用作各种诊断方法中的诊断工具或监测试剂，特别是体内受体成像(神经成像)，并且它们可以被标记或未标记的形式使用。

在第一方面，本发明提供了式I的噁二唑或噻二唑衍生物

它的任何异构体或它的异构体的混合物、其N-氧化物、前药、或药学上可接受的加成盐，其中

Ar¹代表苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基基团，所述苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基基团可任选地被选自烷基、羟基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、硝基、氰基、乙腈、氨基-羰基(氨基甲酰基)和亚甲二氧基的取代基取代一次或多次；

Ar²代表烷基-羰基-氨基(乙酰氨基)或苯基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基或吡啶基基团，所述苯基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基和吡啶基基团可任选地被选自烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、硝基和氰基取代一次或多次；

L可以不存在(即代表单一共价键)或存在，并且如果存在L代表选自CH₂、CH₂CH₂、S、S-CH₂、O、O-CH₂、SO₂和SO₂CH₂的连接基；并且

X代表O或S。

在第二方面，本发明提供了药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的本发明的噁二唑衍生物、或其药学上可接受的加成盐以及至少一种药学上可接受的载体或稀释剂。

从另一方面来看，本发明涉及本发明的噁二唑衍生物或其药学上可接受的加成盐用于制备用于治疗、预防或减轻包括人类在内的哺乳动物的疾病或障碍或病症的药物的用途，该疾病或障碍或病症对胆碱能受体的调节有应答。

在另一方面，本发明提供用于治疗、预防或减轻包括人类在内的活动物体的疾病、障碍或病症的方法，该障碍、疾病或病症对胆碱能受体的调节有应答，并且该方法包括给予有此需要的活动物体治疗有效量的本发明的噁二唑衍生物的步骤。

对于本领域技术人员而言，通过下述详细的说明书和实施例本发明的其它目的是显而易见的。

发明详述

噁二唑衍生物