[发明专利]用于抑制子宫内膜增生的组合物和方法

说明书

发明领域

本发明涉及用于抑制子宫内膜增生的组合物和方法。更具体来说，本发明涉及用于抑制子宫内膜增生的包含一种或多种孕酮拮抗剂的组合物。

相关申请的交叉参考

本申请要求以下专利申请的优先权：于2006年10月24日提交的第60/862,632号U.S.临时专利申请和于2007年1月17日提交的第60/885,348号U.S.临时专利申请，每一所述申请都全文引入本文以供参考。

发明背景

雌激素是多种生理过程所必需的一组激素，所述生理过程包括子宫和乳腺的发育，骨密度的维持，以及通过其对于脂质状况的正性作用而起的心血管保护作用。雌激素的作用是通过其与核中的雌激素受体结合而介导的。根据经典模型，在结合雌激素之后，未占领的雌激素受体需要能够与雌激素反应性基因的启动子内的DNA序列相互作用。DNA结合的雌激素受体正调节或负调节这些基因的转录。

已知雌激素对于乳房和子宫组织具有高增殖作用。例如，已经表明，给绝经妇女施用非对抗性(unopposed)雌激素已经导致子宫内膜增生和子宫内膜癌。相反，孕酮有效地抵抗了雌激素依赖性子宫内膜增生和癌症发展。因此，为了抵抗非对抗性雌激素的作用，在临床上孕激素已经成为激素替代疗法(HRT)的一部分。然而，最近，来自Women’s Health Initiative的大型临床试验表明了缀合雌激素和乙酸甲羟孕酮增加了发展成心血管疾病、中风、肺栓塞和乳腺癌的风险。此外，在手术绝经的猕猴中的实验数据表明，与单独的雌激素相比，雌激素与孕酮的组合治疗导致更高水平的乳腺增殖和增生。已经表明联合给药孕酮与间断性出血有关，这进一步限制了其作为抵抗雌激素的高增殖作用的活性剂的适用性。

在本领域中已知有很多化合物影响雌激素受体的雌激素依赖性激活。根据多种因素，这些化合物可以是完全雌激素的，因为他们模拟雌激素，完全抗雌激素的，因为他们阻断雌激素的作用，或者他们可以处于中间的某个位置。表现出混合雌激素和抗雌激素性质的化合物称为选择性雌激素受体调节剂(SERM)。SERM以组织特异性方式施加其雌激素或抗雌激素作用。该组织特异性的机理尚不清楚，但是可能特别涉及共阻遏和共激活蛋白的募集，这些蛋白的相对表达水平在组织类型之间可改变，以及雌激素受体同种型α和β的组织特异性表达。雌激素受体α是激活剂，而雌激素受体β可通过与抑制雌激素受体α形成异二聚体而抑制雌激素受体α活性。

SERM的双重活性在女性中提供了几种可能优点。SERM的雌激素性质可用于治疗或预防由雌激素缺乏引起的疾病例如骨质疏松，而模拟雌激素的某些不希望的作用。相反，SERM的抗雌激素作用可用于预防或治疗疾病例如乳腺癌，其中雌激素活性是不希望的。尽管如此，已经表明子宫内膜增生与SERM治疗有关，这限制了其应用。

例如，已经表明SERM他莫昔芬在乳腺中具有抗雌激素作用，他莫昔芬在乳腺中阻断雌激素的增殖作用，并且之后发现有利于治疗一些类型的乳腺癌。另一方面，他莫昔芬对于骨和子宫表现出雌激素作用，并且与子宫内膜增生和子宫内膜癌的增加的发病率有关，这限制了其作为抗雌激素的应用。

在灵长类动物中进行的初步试验似乎表明，抗孕激素物质具有对子宫内膜的抗增殖作用。然而，担心由于非对抗性雌激素的作用，长期用抗孕激素物质治疗可导致子宫内膜增生。在成年女性中进行的几个最近研究已经表明，在用高剂量抗孕激素物质长期治疗期间，发生了子宫内膜增厚，假定这是非对抗性雌激素活性的结果，在低剂量下似乎不发生这样的子宫内膜增厚。

仍然需要适于长期给药，抵抗雌激素的增殖作用，同时保持雌激素对于身体的有益作用的治疗方案。

发明概述

本发明提供了抑制子宫内膜增生的方法，所述方法包括给有此需要的患者施用抑制子宫内膜组织有效量的孕酮拮抗剂。有此需要的患者可以是患有子宫内膜异位的女性。孕酮拮抗剂可以是纯的抗孕激素物质或选择性孕酮受体调节剂(SPRM)。在优选的实施方案中，孕酮拮抗剂对于糖皮质激素受体具有低的亲和力。在另一个优选的实施方案中，给女性施用孕酮拮抗剂降低了女性中的黄体期孕酮水平。在另一个优选的实施方案中，给女性施用孕酮拮抗剂不显著降低女性中的雌激素水平。