[发明专利]氨酰基药物前体衍生物和用于治疗血栓栓塞病的药物

说明书

本申请涉及5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-吗啉-4-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)噻吩-2-酰胺的药物前体衍生物，它们的制备方法，它们用于治疗和/或预防疾病的应用，和它们在制备用于治疗和/或预防疾病，特别是血栓栓塞病的药物中的应用。 

药物前体是活性成分的衍生物，其在实际活性成分释放前在活体内在一个或多个阶段中经过酶的和/或化学类型的生物转化。为了改进基础的活性成分的性质通常使用药物前体基团[P.Ettmayer等，J.Med.Chem.47，2393(2004)]。为了取得最佳的效果性质关于药物前体基团的设计和期望的释放机理有必要非常精确地符合个体的活性成分，适应症，作用位置和给药途径。大量药物作为药物前体服用，其与基础的活性成分相比显示了改进的生物利用率，例如通过改进物理化学性质，特别是溶解性，主动或者被动吸收性质或者组织特异性的分配实现。关于药物前体可以提到的来自广泛的文献的例子是：H.Bundgaard(Ed)，Design of Prodrugs：Bioreversible derivatives for variousfunctional groups and chemical entities，Elsevier Science PublishersB.V.，1985。 

5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)噻吩-2-酰胺[BAY 59-7939，化合物(A)]是丝氨酸蛋白酶因子Xa的口服有效的、直接的抑制剂，其在调节血的凝结中起重要作用。该化合物目前作为可能的新的预防和治疗血栓栓塞病的活性药物成分经过深入的临床检查[S.Roehrig等，J.Med.Chem.48，5900(2005)]。 

然而，化合物(A)在水和生理性介质中仅仅具有有限溶解度，使得例如活性成分的静脉内服用困难。因此本发明的目的是识别在提到的介质中具有改进的溶解性的化合物(A)的衍生物或者药物前体和，同时，使其能够服用后在患者体内控制释放该活性成分(A)。 

WO 2005/028473描述了用来增加口服生物利用率的 唑烷酮的酰氧基甲基氨基甲酸酯前体药物。WO 01/00622揭示了次黄嘌呤核苷-5′-单磷酸酯脱氢酶的氨基甲酸酯抑制剂的酰基药物前体。在WO03/006440中描述了通过多阶段激活机制释放基础活性成分的 唑烷酮另一种类型的酰胺药物前体。 

本发明涉及具有通式(I)的化合物 

其中 

n是1或者2， 

X是氧原子，硫原子或者NH， 

R¹是天然的α-氨基酸或者它的同系物或者异构体的侧基， 

R²是氢或者甲基， 

R³是氢， 

或者 

R¹和R³分别通过(CH₂)₃或者(CH₂)₄基团连接并且与它们连接的氮以及碳原子结合形成5-或者6-元环， 

以及它的盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。 

根据本发明的化合物是具有式(I)的化合物和其盐，溶剂化物和盐 的溶剂化物，被式(I)包括并具有在下文中提到的式的化合物，和其盐，溶剂化物和盐的溶剂化物，以及被式(I)包括并在下文中作为实施例提到的化合物，和其盐，溶剂化物和盐的溶剂化物，只要在式(I)包括并具有在下文中提到的化合物还不是盐，溶剂化物和盐的溶剂化物范围内。 

根据本发明的化合物，取决于它们的结构，可以以立体异构形式(对映异构体，非对应异构体)存在。本发明因此包括对映异构体或者非对应异构体和其各自的混合物。可以由这种对映异构体和/或非对应异构体的混合物以已知的方式分离立体异构纯的组分。 

如果根据本发明的化合物可以以互变异构形式存在，本发明包括所有的互变异构形式。 

为了本发明的目的，优选的盐是根据本发明的化合物的生理可接受的盐。还包括本身不适合药用但是可以用于例如分离或者提纯根据本发明的化合物的盐。