[发明专利]作为VEGFR3抑制剂的大环喹唑啉衍生物

说明书

发明领域

本发明涉及以下发现：PCT出版物WO2004/105765中所述的一些大环喹 唑啉衍生物用作VEGFR3介导的生物活性，尤其由VEGFR3配体VEGF-C 和/或VEGF-D所介导的那些活性的抑制剂。

发明背景

癌症在二十一世纪初仍然是全世界的主要死亡原因，并且是正在进行的研 究与开发的主要焦点。

近年来，一种有前景的癌症治疗干预的方法集中于抗血管生成疗法。这种 干预癌症进程的方法利用了以下想法：抑制或者其它形式限制肿瘤的血供将使 肿瘤的氧和营养素耗竭，并且引起肿瘤细胞生长和增殖的停滞。已发现该方法 是有效的，目前有超过20种的抗血管生成药物正处于I期、II期或III期临床 试验中的各种评价阶段，并且有许多其它药物正处于临床前开发。

虽然有许多不同形式的表现了各种各样特性的癌症，但许多癌症共有的一 个要素是，为达到致死必须要转移。直到转移出现的时间为止，肿瘤虽然可能 是恶性的，但被限制在躯体的一个区域。这可以引起不适和/或疼痛，或者甚 至导致更严重的问题，然而如果在癌症转移之前确定其位置，则可以通过外科 手术控制或甚至除去该癌症。只要保持对残留癌细胞检查，这种孤立的癌症可 以被控制，而不出现重大的问题。然而，转移将使癌细胞侵入躯体，虽然手术 切除术可以除去该原发肿瘤，但癌症转移扩散到不同部位是很难控制的。

经由淋巴管转移到局部淋巴结是癌症进程的一个常见步骤。在许多类型的 癌症中转移是一个重要的预后因素，并且形成了局部淋巴结手术和放射治疗的 基础。肿瘤转移的过程是一个多阶段事件，包括细胞间基质的局部侵袭和破 坏，内渗到血管、淋巴或其它运输通道内，在循环中存活，从血管外渗到继发 部位并且在新部位生长(Idler等人，Adv.Cancer Res.28，149-250(1978)，Liotta 等人，Cancer Treatment Res.40，223-238(1988)，Nicolson，Biochim.Biophy. Acta 948，175-224(1988)和Zetter，N.Eng.J.Med.322，605-612(1990))。成功建 立转移性沉积则需要肿瘤细胞能按序完成这些步骤。

最近，有若干系列的证据表明，淋巴管生成(lymphangiogenesis)，即淋 巴管的形成，促进了淋巴结转移(Stacker等人，Nature Med.7(2)，186-191 (2001)；Skobe等人，Nature Med.7(2)，192-8(2001)；Makinen等人，Nature Med. 7(2)，199-205(2001))。淋巴管生成的控制可以在癌症治疗中提供一种新的防止 淋巴结转移的对策。

最近的研究已经表明，血管内皮细胞生长因子(VEGF)家族的一员， VEGF-C，在与其受体VEGFR3结合时，刺激淋巴管生成和淋巴内皮细胞的 生长和迁移(Karkkainen MJ等人，Semin Cell Dev Biol.13：9-18(2002))。还已 经表明，VEGF-C在众多实体癌，如胃癌、前列腺癌、人结肠直肠癌、侵袭性 子宫颈癌、乳腺癌的转移和人黑素瘤的转移中经由诱导肿瘤相关的淋巴管生成 而促进淋巴介导的转移。支持这些的临床前数据证实，癌细胞中的VEGF-C 超表达显著增加肿瘤相关的淋巴管生成，从而增强向局部淋巴结的转移 (Stacker SA.等人，FASEB J 16：922-34(2002))。另外，已经表明，阻断VEGF- C/D介导的信号传导可抑制小鼠肿瘤淋巴管生成和淋巴结转移(He Y.等人，J Natl Cancer Inst.94：819-25(2002))。