[发明专利]用于制备吲哚-5-氧基喹唑啉衍生物及中间体的方法

说明书

本发明涉及制造特定喹唑啉衍生物或其可药用盐的化学方法。本 发明还涉及可用于制造该喹唑啉衍生物的某些中间体的制造方法，以 及利用所述中间体制造该喹唑啉衍生物的方法。

特别地，本发明涉及可用于制造化合物4-(4-氟-2-甲基吲哚-1H-5- 基氧基)-6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]喹唑啉的化学方法和中 间体。该化合物在WO 00/47212的公开范围内，并在其中的实施例 240中举例说明。

该化合物4-(4-氟-2-甲基吲哚-1H-5-基氧基)-6-甲氧基-7-[3-(吡咯 烷-1-基)丙氧基]喹唑啉在本文中由式I描述：

并被描述为AZD2171，用该编码指代该化合物。

正常的血管生成在包括胚胎发育、伤口愈合和女性生殖功能的若 干要素在内的多种过程中起到重要作用。不合意的或病理性的血管生 成已经与包括糖尿病视网膜病变、牛皮癣、癌症、类风湿性关节炎、 粥样斑、卡波西肉瘤和血管瘤在内的病状联系起来(Fan等人，1995， Trends Pharmacol.Sci.16：57-66；Folkman，1995，Nature Medicine 1： 27-31)。血管渗透性的改变被认为在正常和病理性的生理过程中都起 到一定作用(Cullinan-Bove等人，1993，Endocrinology 133：829-837； Senger等人，1993，Cancer and Metastasis Reviews，12：303-324)。 已经确定出具有体外内皮细胞生长促进活性的若干种多肽，包括酸性 和碱性成纤维细胞生长因子(aFGF&bFGF)及血管内皮生长因子 (VEGF)。由于其受体的有限表达，与FGF相比，VEGF的生长因 子活性对内皮细胞具有相对特异性。近来证据表明VEGF是正常和病 理性血管生成(Jakeman等人，1993，Endocrinology，133：848-859； Kolch等人，1995，Breast Cancer Research and Treatment，36：139-155) 以及血管渗透性(Connolly等人，1989，J.Biol.Chem.264：20017-20024) 的重要刺激物。通过VEGF与抗体的螯合来拮抗VEGF作用可抑制肿 瘤生长(Kim等人，1993，Nature 362：841-844)。

受体酪氨酸激酶(RTK)在生化信号跨越细胞质膜的传递中是重 要的。这些跨膜分子特有地由通过质膜中的片段连接到细胞内酪氨酸 激酶域上的细胞外配体结合区域组成。配体与受体的结合导致刺激与 受体相关的酪氨酸激酶活性，这造成受体和其它细胞内分子上的酪氨 酸残基的磷酸化。酪氨酸磷酸化的这些改变引发信号级联，导致各种 细胞响应。迄今为止，已经识别出由氨基酸序列同源性确定的至少19 种显著不同的RTK亚类。这些亚类之一目前由fms样酪氨酸激酶受 体Flt-1(也称为VEGFR-1)、含激酶插入区域的受体KDR(也称为 VEGFR-2或Flk-1)和另一fms样酪氨酸激酶受体Flt-4构成。这些相 关的RTK、Flt-1和KDR中的两种已显示出以高亲合力结合VEGF(De Vries等人，1992，Science 255：989-991；Terman等人，1992， Biochem.Biophys.Res.Comm.1992，187：1579-1586)。VEGF与在异 种细胞中表达的这些受体的结合与细胞蛋白的酪氨酸磷酸化状况的 变化和钙通量的变化相关联。

VEGF是血管发生和血管生成的关键刺激物。该细胞因子通过诱 导内皮细胞增殖、蛋白酶表达和迁移以及随后的细胞组织化形成毛细 管来诱发血管萌发表型(Keck等人，Science(Washington DC)，246： 1309-1312，1989；Lamoreaux等人，Microvasc.Res.，55：29-42，1998； Pepper等人，Enzyme Protein，49：138-162，1996.)。另外，VEGF 诱发显著的血管渗透性(Dvorak等人，Int.Arch.Allergy Immunol.，107： 233-235，1995；Bates等人，Physiol.(Lond.)，533：263-272，2001)，促 进高渗透型未成熟血管网的形成，此为病理性血管生成的特征。