[发明专利]粒子形成

说明书

技术领域

本发明涉及形成小粒子的方法。

背景技术

降低药物化合物的粒子大小的益处是众所周知的。药物化合物的粒子大小的降低，通常称作微粒化，已带来溶解属性的改进以及更便利的传送方法。用稠密气(DG)技术微粒化药物化合物的更常见的技术包括超临界溶液快速膨胀(RESS)法，气体抗溶剂(GAS)法，气溶胶溶剂萃取体系(ASES)法和，更最近地，膨胀液体有机溶剂降压(DELOS)法。二氧化碳(CO₂)为通常使用的DG，这部分是由于其非常丰富且易于应用。尽管RESS和DELOS法利用稠密或超临界CO₂作为用于药物化合物加工的溶剂和/或共溶剂，但是GAS和ASES法利用冷凝CO₂在包含药物化合物的有机溶剂中的抗溶剂作用。

这些方法的关键特征如下所列。

GAS：在大气压下将一定体积的包含溶解的药物化合物的溶液或工作溶液引入密封容器中。然后将抗溶剂通过喷雾器从底部引入容器中。工作溶液膨胀，之前溶解的化合物发生沉淀。通过从容器顶部通入二氧化碳(CO₂)清洗沉淀。

ASES：ASES法又称为超临界抗溶剂体系(SAS)。另一个技术上类似于ASES法的方法是超临界流体增强溶液分散(SEDS)。在ASES中，将工作溶液通过毛细喷嘴(微米尺寸范围)以恒定流速物理泵送至含有抗溶剂的容器内。工作溶液的流速通常为0.1至4毫升/分钟。在将工作溶液并流引入抗溶剂时存在不同的喷嘴结构，喷嘴用超声等供能。对于SEDS，将工作溶液与抗溶剂同轴引入以达到两者之间的更好混合。在传送后，例如工作溶液的喷射后，用CO₂清洗沉淀以除去残留溶剂。

DELOS：将工作溶液引入密封容器中，接着用二氧化碳使工作溶液部分膨胀，这类似于GAS法，但不发生沉淀。然后在等压条件下通过阀门将膨胀的溶液缓慢减压进入另一容器中。由于膨胀的工作溶液随CO₂闪蒸的临界冷却，在减压后发生沉淀。在低压下通入CO₂或氮气清洗沉淀。

RESS：RESS在技术上不同于上述的方法。RESS使用超临界流体作为主要溶剂以溶解药物化合物。加入非常少量的有机溶剂(若有的话)以改性/增加药物化合物在超临界二氧化碳中的溶解度。因此将药物化合物装入在出口处带有玻璃料的密封容器中以阻止固体药物化合物被夹带出容器。用超临界流体将容器加压至能够溶解药物化合物的操作条件。当必要时，可以加入有机溶液(助溶剂)以改性并增加药物化合物在超临界相中的溶解度。在用药物化合物使得超临界二氧化碳饱和之后，通过毛细管喷嘴使超临界流体减压至更低的压力而进入另一容器中。超临界流体的减压导致其溶剂化能力的显著降低，并引起之前溶解的药物化合物的沉淀。沉淀物被保留在通常具有过滤器的第二容器中。

诸如SEDS和SAS的几种结晶技术使用毛细管喷嘴和低流速(0.1至4毫升/分钟)从而使工作溶液雾化以沉淀。工作溶液的这种低的传送速率导致非常冗长单调的加工。现有的SCF(超临界流体)再结晶技术将抗溶剂以洗脱量逐渐引入工作溶液(反之亦然)，导致浓度梯度的形成。作为结果，取决于局部浓度，二次成核和晶体生长以不同的速率发生。这可导致宽的粒子大小分布和不一致的结果。

由于喷嘴的比例因子、流速等，现有技术的方法经常难以由实验室规模放大到生产规模。通常也难以(若非不可能)确立精确的工作溶液/抗溶剂比。上述方法中的一些需要相当复杂的设备，从而导致另外的设备费用。由于难以预测随增加的工作溶液流速而变化的毛细管喷嘴的喷射方式(ASES/SAS)，现有的方法通常被证明为难以放大。而且，这些方法需要关键设备的复杂设计，例如具有SEDS的喷嘴设计的几何外推法。在现有方法中所用的毛细管喷嘴易于阻塞，且沉淀在喷嘴尖的形成会妨碍工作溶液的雾化。另外，现有方法利用沉淀室中存在的浓度梯度进行操作。这些方法的放大设备将改变这些浓度梯度的位置和性质。

发明内容

本发明的目标是基本上克服或者至少改善上述缺点中的一个或多个。

本发明的第一个方面提供了一种制备物质粒子的方法，该方法包括：

·将物质在溶剂中的溶液以至少一个注入流传送至超临界流体，所述超临界流体为所述物质的非溶剂，且与溶剂可溶混，以及

·形成物质粒子，所述粒子分布在溶剂和超临界流体的混合物中。该方法也可不使用毛细管喷嘴或孔进行雾化。