[发明专利]吡啶酮化合物

说明书

发明背景

肝细胞生长因子(HGF)也称为分散因子(SF)，由于其干 扰体外集落形成的能力，它是已知在正常细胞和瘤细胞中诱导多种多 效反应的间充质来源细胞因子(Sonnenberg等人，J.Cell Biol. 123：223-235，1993；Matsumato等人，Crit.Rev.Oncog.3：27-54，1992；和 Stoker等人，Nature 327：239-242，1987)。已知这些反应包括上皮和内 皮细胞的增殖、上皮集落分离为单个细胞、上皮细胞运动性(促运动 发生)的刺激、细胞存活、细胞形态发生的诱导(Montesano等，Cell 67：901-908，1991)以及侵袭的促进(Stella等人，Int.J.Biochem.Cell Biol. 12：1357-62，1999和Stuart等人，Int.J.Exp.Path.81：17-30，2000)，所有 这些都是引起转移的关键过程。也已报道HGF促进血管发生(Bussolino 等，J.Cell Biol.119：629-641，1992)。此外，HGF在组织再生、伤口 愈合和正常的胚胎过程中发挥关键作用，所有这些依赖于细胞运动性 和细胞增殖。

HGF通过高亲和性结合到其相关受体——Met蛋白酪氨酸激 酶受体，一种已鉴定的原癌基因——而起始这些生理过程(Park等人 Proc.Natl.Acad.Sci.USA 84：6379-83，1987和Bottaro等人，Science 251：802-4，1991)。Met的成熟形式由高度糖基化的外部α-亚基以及具 有大的细胞外结构域、跨膜片段和细胞质酪氨酸激酶结构域的β-亚基 组成。配体接触(ligand engagement)诱导Met二聚化，所述二聚化产 生自磷酸化活化受体。Met的活化促进信号转导级联，如由负责募集多 种效应蛋白的关键细胞质酪氨酸残基的转磷酸作用所定义的(Furge等 人，Oncogene 19：5582-9，2000)。这些效应蛋白包括PI3-激酶的p85亚 基、磷脂酶Cγ(Gaul等人，Oncogene 19：1509-18，2000)、Grb2和Shc 衔接蛋白、蛋白磷酸酶SHP2和Gab1。后面的衔接物作为主要的下游 停靠分子(docking molecule)出现，所述停靠分子响应于配体占据 (ligand occupancy)而变为酪氨酸磷酸化的(Schaeper等，J.Cell Biol. 149：1419-32，2000；Bardelli等人，Oncogene 18：1139-46，1999和Sachs等 人，J.Cell Biol.150：1375-84，2000)。已经报道在HGF刺激细胞中其它 信号分子的活化，最显著的是Ras、MAP激酶、STATs、ERK-1、ERK-2 和FAK(Tanimura等，Oncogene 17：57-65，1998；Lai等，J.Biol.Chem. 275：7474-802000和Furge等，Oncogene 19：5582-9，2000)。许多这些 信号分子的作用在细胞增殖中已经被很好地确立。