[发明专利]无定形形态的N-{2-氟-5-[3-（噻吩-2-羰基）-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-苯基-N-甲基-乙酰胺

说明书

描述

本发明涉及无定形形态的N-{2-氟-5-[3-(噻吩-2-羰基)-吡唑并[1，5-a]嘧 啶-7-基]-苯基}-N-甲基-乙酰胺，及其制备方法，作为治疗活性剂的用途和包 含该新形态的药物组合物。

如在PCT/EP2006/063243和US60/692866中所描述的一样，N-{2-氟 -5-[3-(噻吩-2-羰基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-苯基}-N-甲基-乙酰胺是一 种GABA_A(γ-氨基丁酸)受体的有效配体，它在治疗或预防焦虑，癫痫，睡眠障 碍，以及失眠中起作用，用于诱导镇静-催眠，麻痹，和肌肉松弛，以及用于调 节诱导睡眠所必需的时间及其持续时间。

贯穿本申请中的术语“化合物(I)”表示N-{2-氟-5-[3-(噻吩-2-羰基)- 吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-苯基}-N-甲基-乙酰胺。

在上述说明书中报道的化合物(I)是结晶材料，其熔点是165-167℃。

然而，呈结晶形态的化合物(I)的用途被其物理特性所限制，例如其低溶 解性。事实上，结晶形态的化合物(I)的溶解性相当低，这影响其治疗应用以 及其含水组合物的生产。

明显地，在化合物(I)的物理性质上的任何改进都会潜在地提供更有益的 治疗和增强的生产能力。

因此，提供一种具有提高的溶解性的固态的无定形化合物(I)，以及其制 备方法，及其作为治疗活性剂的用途和包含该新形态的药物组合物，这些是对 本领域的重大贡献。

本发明提供一种无定形形态的化合物(I)。有利地，所述无定形形态的溶 解性是结晶产物之一的大约2倍。

制备无定形物质的常规方法包括熔化所述物质并快速冷却该熔化物。然而， 这种方法通常是限于实验室的生产规模，因为该方法是不实用的和几乎不适合 工业应用的。

另一方面本发明进一步提供了制备无定形形态的方法，该方法包括：(i) 在二氯甲烷中溶解N-{2-氟-5-[3-(噻吩-2-羰基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]- 苯基}-N-甲基-乙酰胺；(ii)在真空下蒸发溶剂；和(iii)干燥产物以除去残 留溶剂。

在一个优选的实施方式中本发明的方法包括：

(i)在二氯甲烷中溶解N-{2-氟-5-[3-(噻吩-2-羰基)-吡唑并[1，5-a] 嘧啶-7-基]-苯基}-N-甲基-乙酰胺；

(ii)向该溶液中加入炭；

(iii)加热混合物到30-50℃；

(iv)搅拌该混合物20-45分钟；

(v)冷却悬浮液到15-30℃；

(vi)过滤除去炭；

(vii)在真空下蒸发溶剂；以及

(viii)在40-60℃真空下干燥产品除去残留溶剂。

在优选的实施方式中，在步骤(iii)中的所述混合物温热到40℃(±5℃)。

在另一个实施方式中，在步骤(iv)中的所述混合物搅拌30分钟(±5分 钟)。

在另一个实施方式中，在步骤(v)中的所述悬浮物冷却到20-25℃。

在另一个实施方式中，在步骤(viii)中的产物在50℃(±5℃)干燥。

本发明的另一个方面是提供无定形形态的化合物(I)作为药物的用途。

本发明的另一个方面是提供包含化合物(I)的无定形形态和一种或者多种 药学上可接受的载体，赋形剂，稀释剂或者，佐剂混合的药物组合物。

本发明的另一个方面是提供一种包含化合物(I)的无定形形态的药物组合 物，其用于治疗或者预防焦虑，癫痫，睡眠障碍，以及失眠，用于诱导镇静催 眠，麻醉，和肌肉松弛，以及用于调节诱导睡眠所必需的时间及其持续时间。

药物组合物包括那些适合口服，直肠和非肠道(包括皮下，肌肉内，和静 脉内)给药的药物组合物，虽然最适合的途径将依赖于待治疗病症的性质和严 重程度。本发明最优选的途径是口服途径。所述组合物可以方便地以单位剂型 存在，并通过药学领域公知的任何方法制备。