[发明专利]包含水不溶性聚合物基质的泪点塞

说明书

发明背景

A.发明领域

概括而言，本发明涉及可植入的眼用组合物的领域。更具体而言，本 发明涉及可用于治疗眼部疾病或病症的液体可植入组合物。在优选的方面， 被治疗的眼部疾病或病症是干燥性角结膜炎(即干眼或干眼综合征)。

B.发明背景

泪液膜具有复杂的结构，用于保护眼睛的表面。泪液膜包含三个基本 层：外侧的脂质层、内侧的粘蛋白层，以及脂质层和粘蛋白层之间的含水 层。每一层都有特定的功能。脂质层防止泪液从眼睛表面蒸发。含水层为 角膜供氧，并且包含对健康眼睛很重要的其它化学成分。粘蛋白层维持脂 质层和含水层之间的交互作用，并防止泪液在角膜上“成珠”。

在美国，每年大约出现750万例中度或严重的干眼综合征。另有500 万人因泪液量不足而不能佩戴隐形眼镜。“干眼”是经受由于正常泪液膜 紊乱所导致的角膜润滑不足的病症。该病症包含多种多样的体征和症状， 从有异物感的轻的、断续的烧灼和/或擦刮，至伴有角膜和结膜疾病(干燥 性角结膜炎(KCS))的含水层分泌的严重缺乏。

干眼可以有多种具体起因和促成因素，包括干燥环境、周围空气传播 的污染物、某些全身药物治疗、自身免疫病症、药物毒性、激素缺乏或改 变、甚至是隐形眼镜的佩戴。然而，多数干眼综合征病例都与两个基本起 因相关。第一，泪腺的泪管可能会阻塞或可能机能障碍，以至于不能有足 够量的泪液到达眼睛。对应于该原因，开发了人工泪液产品，例如由德克 萨斯州沃斯堡的Alcon^TM Laboratories，Inc.销售的TEARS NATURALE^TM 和BION^TM TEARS。第二，尽管泪腺和泪管能递送足够量的泪液至眼睛， 但是泪液会从眼睛过快流出，形成干眼状况。为此，已经开发了封闭泪点 的各种方法和装置。

最初，泪点是通过缝合或通过电或激光烧灼来封闭的。尽管这些方法 可以提供可接受的结果，但是它们是不可逆的，除非接受整复外科手术。 由于有时难以确定干眼是由过多的流出或是由过少的泪液产生引起的，这 种方法可能会给患者带来不必要的创伤。此外，这种方法会导致泪溢，一 种泪液在眼睛持续形成、累积并从患者脸庞流下的状况。

开发了用于插入泪点或泪小管的预制的胶原塞来提供可逆的封闭操 作。胶原塞是可溶于水的，当插入泪点时，通常在7-14天内溶解。因此， 胶原塞能有效地作为测试方法来确定是否需要更持久的封闭泪点。

用于插入泪点或泪小管的预制的水不溶性塞在多篇美国专利中述及。 例如，Freeman的美国专利3,949,750描述了具有延伸到泪点外部的头部部 分和延伸入泪点和/或泪小管的倒钩部分的塞。这种塞在眼角可以被看到， 有时是不舒服的，并且容易移动。此外，这种塞有些难于插入，并且偶尔 在插入过程中它们的尺寸和形状会引起组织损伤。如果这种塞从泪点突出 得太远，它们会刺激巩膜。此外，由此塞引起的长时间扩张会损坏泪点组 织。

Freeman的美国专利5,283,063描述了相似的由水凝胶材料制造的塞， 在它的倒钩部分具有吸水孔，使得泪小管液体能进入倒钩并使塞水合至膨 胀的、相对弹性的状态。Herrick的美国专利5,723,005和5,171,270描述 了水不溶性的泪点塞(punctal plug)，其具有可收缩的喇叭口形部分，用于 在泪小管内有改善的封闭性和锚固性。这些塞中的一些也具有延伸在泪点 外部的保留部分以进一步锚固所述塞并防止向下迁移泪小管。

Schmitt的美国专利5,469,867描述了阻塞泪小管和其它哺乳动物通道 或管的方法，通过从泪点分别将加热的、可流动的聚合物或有特定组成的 聚合物组合注射入泪小管。特定的聚合物和聚合物组合是非免疫原性的、 生物可相容的材料，在体温下是固体和/或不可流动，当稍微加热至超过体 温就是可流动的。通过将温度仅改变几摄氏度就能将聚合物和聚合物组合 从可流动状态快速变为不可流动状态。在注射后，聚合物或聚合物组合冷 却并固化以形成塞，这确保了与泪小管的几何形状精确吻合。然而，加热 的聚合物和加热的递送装置在插入过程中有引起热灼伤的可能，这会导致 细微组织结构的破坏。另外关注的是聚合物的熔融温度。如果熔融温度高 于施用对象的体温，就有热灼伤细微组织的显著的风险。此外，如果熔融 温度低于45℃，会发生不希望的软化，例如当施用对象发烧或者坐在火炉 前时发生。这会导致材料从泪器流失。