[发明专利]具有含活性物质的薄膜的固体剂型及其制备方法

说明书

本发明涉及包含至少一种薄膜的固体剂型，所述膜至少在截面(section) 中含有活性物质。本发明还涉及制备具有活性物质的固体剂型的方法。

存在已知的含有活性物质的固体剂型、特别是药物片剂，其中活性物 质被包埋在物质的水溶性、水溶胀性或水可分散性混合物的骨架(matrix) 中。这类药物剂型还称为骨架型剂型。在这类骨架型剂型中，一方面，活 性物质可以通过溶蚀被释放出。在这种情况中，剂型在水性介质中一层一 层地溶解，由此释放活性物质。因此，在剂型重量的减少和活性物质的释 放之间存在直接联系。另一方面，活性物质可以通过扩散被释放出。通过 使用在水中可溶胀的聚合物，在与水性介质接触的骨架中在剂型的表面上 形成凝胶层，以致活性物质经由该凝胶层在扩散的控制下被释放出。在这 种情况中，在剂型的任何重量变化和活性物质的释放之间没有直接联系。

在许多应用中，在活性物质释放期间在单位时间内以精确规定的量、 尤其是在单位时间内以相同的量释放活性物质是期望的。在片剂溶解的情 况下，只有进行非常艰难地努力才可以获得这类释放性质，因为片剂表面 随时间而改变。还有在受扩散控制的活性物质释放的情况下，用已知的固 体剂型获得规定的释放性质也是不可能的。

除了口服给药的剂型外，还已知有被植入到皮肤下的贮库剂型。这类 植入剂例如用于激素疗法。在多数情况下，它们包含活性物质被包埋于其 中的聚合物骨架。因为聚合物是可生物降解的，所以植入剂在体内发生缓 慢溶蚀，活性物质被缓慢释放出来。但是，对于这些系统而言存在如下问 题：最初非常迅速地释放出位于剂型表面的活性物质。因此，在植入后初 期，活性物质的释放非常高，这在许多情况下是一种缺点。剂型中活性物 质的最初迅速释放还称为“初始突释效应”。初始突释效应可以在植入贮 库剂型后立即导致非常过量水平的活性物质，这通常伴有不希望的副作用。 因此，制备可以避免这类初始突释效应的剂型是所期望的。

固体药物剂型可例如通过将含有药用活性物质的聚合物熔化物挤出来 制备。挤出物可以通过压延(calendering)来制成预期的剂型。而且，磨碎 的挤出物可以在压片机中来压制，如果需要的话加入压片助剂。制备药物 片剂的方法例如在EP 0 358 107 A2中有描述。

从EP 0 872 234 B1中获知了层状剂型及其制备方法。该剂型包含聚合 物膜的卷状或折叠层，所述聚合物膜含有药用活性物质。该剂型的层状结 构意味着活性物质的扩散可以基本上只发生在切割边缘处和层内以及它们 之外，以致扩散路途被延长。在这种方式中获得了活性物质的延迟、控制 释放。

而且，从US 3,625,214中获知了其中层式薄膜被卷起的固体剂型。活性 物质均匀地分布在应用于载体薄膜的骨架中。可以通过改变层厚度或使用 另外的涂覆层来控制活性物质的释放速率。

最后，从DE 29 20 500 A1中获知了适于透皮应用的薄膜形式的药物制 剂。该薄膜包含与皮肤相容且在水中可溶胀的共聚物，药物以具有规定性 质的无定形形式被包埋于其中。释放速率由于扩散层厚度随时间增加而呈 时间依赖性地下降，所述下降在剂型中通过在聚合物薄膜中随到达释放表 面的距离增加而增加的活性物质浓度性质所补偿，以便保持活性物质的释 放速率几乎恒定。

本发明所要解决的问题是提供一种在开篇所提及类型的固体剂型，采 用它可以调节活性物质的释放性质。此外，还指示了相应的方法来制备含 有活性物质的固体剂型，其中可以调节活性物质从该剂型中释放的性质。

根据本发明，通过具有权利要求1的特征的固体剂型以及具有权利要求 13的特征的方法解决了该问题。有利的实施方案和变体可以从从属权利要 求中看出。

本发明的固体剂型的特征在于：薄膜中活性物质的浓度在正交于薄膜 厚度的方向上具有梯度。

梯度特别是在薄膜的纵向方向上进行。术语“纵向方向”在本发明的 含义上表示正交于在薄膜厚度方向中指出的矢量的方向。如果薄膜具有带 状形式，即，如果薄膜正交于厚度的长度在一个方向上远远长于正交于厚 度的另一个方向上的长度，则纵向方向是最长的方向。如果剂型的薄膜被 制成三维形状，则术语“纵向方向”涉及这样的薄膜状态：薄膜在平面上 伸展，并且仅薄膜的厚度在正交于该平面的方向上延伸。