[发明专利]经熔融处理的伊马替尼剂型

说明书

本发明涉及包含伊马替尼或其可药用盐的药物剂型。

伊马替尼为蛋白酪氨酸激酶(PTK)抑制剂，用于治疗非恶性和恶性增生 性疾病，如慢性髓性白血病(CML)和胃肠道间质瘤(GIST)。伊马替尼的化 学名为4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基) 苯基]-苯甲酰胺，其结构式为式(I)

伊马替尼游离碱及其可接受的盐公开于欧洲专利申请0564409。伊马替 尼甲磺酸盐和伊马替尼甲磺酸盐的α和β晶型公开于国际专利申请WO 99/03854。

WO 03/090720公开了伊马替尼片剂，其中伊马替尼的重量为片剂总重 量的30-80％。该片剂通过多步方法制备，包括下列步骤：将伊马替尼或 其可药用盐与可药用赋形剂混合；湿法制粒；将颗粒与赋形剂混合；将混 合物压制成片剂。

由于在其分子结构中存在多个碱性氮原子，在酸存在下伊马替尼很容 易被质子化。伊马替尼盐在水性介质中易溶，而伊马替尼游离碱几乎不溶。 因此，在酸性环境下伊马替尼自常规剂型中的释放是很快的，而在碱性环 境下的释放明显缓慢。对于直到剂型到达小肠时活性化合物方才开始释放 的缓释剂型而言，该释放行为是不利的，因为pH的增加会阻碍伊马替尼的 释放。

因此需要具有高药物负载量的伊马替尼剂型，它可以根据简便有效的 方法制备。

另外，还需要活性成分自其中的释放基本上不依赖于pH的伊马替尼剂 型。

此外，还需要含有伊马替尼的缓释剂型，例如，该剂型可以降低血浆 峰浓度并在较长的时间内保持血浆治疗水平。

因此，本发明提供了一种剂型，该剂型包含下列成分熔融处理的混合 物：

(a)药学上有效量的伊马替尼或其盐，

(b)至少一种聚合物粘合剂，和

(c)至少一种可药用非离子表面活性剂。

伊马替尼可以为游离碱形式或其可药用盐。

伊马替尼的可药用盐包括但不限于可药用酸的加成盐。可药用酸的实 例包括：无机酸，例如盐酸、硫酸或磷酸；或有机羧酸或磺酸，例如脂肪 族单-或二-羧酸，例如三氟乙酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、琥珀酸、马来酸、 富马酸、羟基马来酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸或草酸；或氨基酸，例如 精氨酸或赖氨酸；芳族羧酸，例如苯甲酸、2-苯氧基-苯甲酸、2-乙酰氧基- 苯甲酸、水杨酸、4-氨基水杨酸；芳族-脂肪族羧酸，例如扁桃酸或肉桂酸； 杂芳族酸，例如烟酸或异烟酸；脂肪族磺酸，例如甲磺酸、乙磺酸或2-羟 基乙磺酸；或芳族磺酸，例如苯磺酸、对-甲苯磺酸或萘-2-磺酸。

在优选的实施方案中，采用伊马替尼盐，优选伊马替尼单甲磺酸盐。

通常，伊马替尼的盐在剂型中主要以结晶型存在。例如伊马替尼甲磺 酸盐为α或β晶型，最优选为β晶型。

本发明的剂型优选具有较高的载药量，能够提供方便给药形式的伊马 替尼的日剂量。特别是，伊马替尼或其盐的量以重量计为经熔融处理的混 合物的总重量的至少50％，更优选至少为55％，例如至少为60％。通常， 伊马替尼或其盐的量可以改变为经熔融处理的混合物的总重量的80％。如 果采用相对小量的赋形剂，则能够获得物理上较小的剂型。尽管具有较高 的载药量，但是，本发明的剂型较小，因而方便给药。这导致患者的依从 性较好。

根据本发明，聚合物粘合剂的量以重量计可以在经熔融处理的混合物 总重量的约1-45％的范围内变化，优选1-38％，特别是1-33％。

非离子表面活性剂的量以重量计可以在经熔融处理的混合物总重量的 约5-20％的范围内变化，例如7-10％。

所述任选成分的量以重量计可以在经熔融处理的混合物总重量的至多 20％的范围内变化，例如1-10％。

本发明的剂型优选为缓释剂型。“缓释”是指口服后活性化合物的含量 在相对延长的时间段内逐渐但连续或持续释放。

在优选的实施方案中，当采用USP I篮法仪器并且于37℃、100rpm在 900mL的0.1盐酸的条件下实验时，药物自剂型的释放在1小时时不超过 80％，在10小时时不低于80％。

在更优选的实施方案中，当采用USP I篮法仪器并且于37℃、50rpm在 900mL的0.1盐酸的条件下实验时，药物自剂型的释放在2小时时不超过 80％，在8小时时不低于80％。