[发明专利]使用SGLT-2抑制剂的组合治疗及其药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂与其他活性成分的组合、它们的药物组合物、用以制备它们的方法及它们在治疗代谢性疾病(例如1型糖尿病、2型糖尿病、葡萄糖耐量降低及高血糖及相关疾病)中的用途。

发明背景

代谢性疾病与相关疾病日益流行。特别是日益流行的2型糖尿病(T2DM)(一种代谢性疾病)，由于其并发症发生频率高，因此导致预期寿命显著缩短。由于糖尿病相关的微血管并发症，2型糖尿病是目前工业化国家中成年型视力丧失、肾衰竭以及截肢的最常见原因。而且，2型糖尿病的存在会使心血管疾病风险提高2至5倍。

市售或临床研发后期的大部分口服抗糖尿病药物主要靶向以下作用模式之一：

·降低由肝产生的内源性葡萄糖产量：双胍(biguanides)(例如，二甲双胍)

·促进具有残余功能的β细胞分泌胰岛素：磺酰脲(sulfonylureas)、氯茴苯酸(meglitinide)

·降低外周胰岛素耐受：噻唑烷二酮(thiazolidinediones)(TZD)

·延缓葡萄糖自肠吸收：α-葡糖苷酶抑制剂(α-glucosidase inhibitors)

·促进葡萄糖依赖性胰岛素分泌、抑制升高的胰高血糖素(glucagon)水平、并延缓胃排空：肠降血糖素模拟剂(例如，艾塞那肽(exenatide)、糊精类似物(例如，普兰林肽)、二肽基肽酶IV抑制剂(例如，西他列汀(sitagliptin))。

尽管靶向多种作用模式，但在血糖控制上前三类物质的功效非常相似(若平均基线为≥8.0％，则HbAlc的绝对减少量约为1.0-1.5％)。然而，由于它们作用模式相异，因此它们适合用于组合治疗。

对于血糖控制而言，特定葡萄糖吸收抑制剂(肠α-葡糖苷酶抑制剂、原型阿卡波糖(acarbose))的功效小于上述其他作用机制的功效。

在其他机制中，肾过滤及对葡萄糖的再摄取可导致血浆葡萄糖浓度稳定状态，因此可作为抗糖尿病靶标。经过滤的葡萄糖跨肾脏上皮细胞的再摄取是通过由位于近端小管刷状缘膜(brush-border membrane)上的钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白(SGLT)沿钠梯度进行⁽¹⁾。至少有3种表达类型不同以及理化性质不同的SGLT同工型⁽²⁾。SGLT2仅在肾脏中表达⁽³⁾，而SGLT1还可在如肠、结肠、骨骼肌及心肌的其他组织中表达^(4；5)。已发现SGLT3是一种位于肠间质细胞中的葡萄糖传感蛋白，而不具有任何转运功能⁽⁶⁾。可能的是，其他相关但还未表征的基因可进一步促进肾脏葡萄糖再摄取^(7，8，9)。在血糖量正常情况下，在肾中葡萄糖通过SGLT完全再吸收，而在葡萄糖浓度高于10mM时，肾脏的再摄取能力达到饱和，此导致葡萄糖尿(“糖尿病”)。该阈值浓度可通过SGLT2抑制作用而降低。使用SGLT抑制剂根皮苷的实验已表明，SGLT抑制作用可部分地抑制葡萄糖自肾小球滤过液中再摄取至血液中，从而导致血糖浓度降低及葡萄糖尿^(10；11)。

(1)Wright，E.M.(2001)Am.J.Renal Physiol.280，F10-F18；

(2)Wright，E.M.等人(2004)Pflugers Arch.447(5)：510-8；

(3)You，G.等人(1995)J.Biol.Chem.270(49)29365-29371；

(4)Pajor AM，Wright EM(1992)J Biol.Chem.267(6)：3557-3560；

(5)Zhou，L.等人(2003)J.Cell.Biochem.90：339-346；

(6)Diez-Sampedro，A.等人(2003)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 100(20)，11753-11758；

(7)Tabatabai，N.M.(2003)Kidney Int.64，1320-1330；

(8)Curtis，R.A.J.(2003)US Patent Appl.2003/0054453；