[发明专利]包含锌-结合基团的取代的2-二氢吲哚酮作为PTK抑制剂

说明书

相关申请

本申请要求2006年9月11日递交的美国临时申请第 60/843,634号和2007年3月20号递交的美国临时申请第 60/895,880号的优先权。上述申请的全部教导在这里通过引证全 部并入本文。

背景技术

蛋白质激酶(PK)是能够催化蛋白质酪氨酸、丝氨酸和苏氨 酸残基上的羟基的酶。细胞寿命的许多方面，例如细胞生长、细 胞分化、细胞增殖、细胞周期和成活率都依赖与蛋白激酶活性。 此外，异常蛋白质激酶活性已经证实与许多疾病有关，例如癌症 和发炎。所以，针对识别方法已经进行了许多努力，从而调节蛋 白激酶活性。

受体酪氨酸激酶(＂RTKs＂)包含一种具有多种不同形式生 物活性的横跨膜受体大族。目前，已经识别出至少19种明确的 受体酪氨酸激酶(＂RTKs＂子族。其中一个例子是血小板导出的 生长因子受体(＂PDGFR＂)子族，其中包括PDGFRα、PDGFRβ、 CSFIR、c-kit和c-fms。这些受体由糖基化的胞外区域组成，所 述糖基化的胞外区域由可变数量的免疫球蛋白样环和一种胞内 区域组成，其中酪氨酸激酶区域中穿插有独立的氨基酸序列。另 一种子族是胎儿肝激酶(＂flk＂)受体子族，由于与血小板导出的 生长因子受体(＂PDGFR＂)子族类似，因此有时被归类于后者。 该族被认为由激酶插入区域-受体胎儿肝激酶-1(KDR/FLK-1、 VEGF-R2)、flk-IR、flk-4和fms-样酪氨酸激酶1(flt-1)组 成。酪氨酸激酶生长因素受体族进一步的成员是血管内皮生长因 子(VEGF)受体子群。血管内皮生长因子(VEGF)是一种糖蛋 白二聚物，与PDGF相似但是具有不同的生物功能和体内靶细胞 特异性。尤其是，目前认为，VEGF起到的至关重要的作用是血 管发生和血管生成。在文献Plowman et al，DN& P，1994，7 (6)：334-339中可以看到更为完整的已知RTK子族列表。

酪氨酸激酶抑制剂显著的临床成就。格列卫(Gleevec)(ABL 酪氨酸激酶)在慢性粒细胞性白血病(CML)的治疗中能够鞭策 活性程度使其发证成为整个蛋白激酶组的抑制剂。尽管使用格列 卫已经获得了早期的成果，非常清楚的是，有选择地靶向单独的 激酶能够导致耐药性肿瘤的发展。在药物/激酶连接层内部发生突 变的细胞在药物的存在条件下表现出一种生长优势，并最终导致 疾病发生。

为了减少发展成为这种耐药性肿瘤的机会并为了增加观察 到的总响应速率，现在，医药公司开始广泛的研发广谱作用的激 酶抑制剂(Atkins，M，et ah，Nat Rev Drug Discov 5(4)，2006， 279-280；Kling，J.，Nat Biotechnol 24(8)，2006，871-2；Frantz， S.，Nature，2006，942-943；Garber，K.，Nat Biotechnol，2006， 24(2)127-130)。吡咯取代的2-二氢吲哚酮衍生物作为受体酪 氨酸激酶抑制剂可以有效地用于由于受体酪氨酸激酶抑制剂而 引起的疾病的治疗过程中，所述疾病例如，增生性紊乱，例如癌 症，所述吡咯取代的2-二氢吲哚酮衍生物在WO 96/40116、WO 99/61422、WO 01/60814、WO 01/42243和WO 02/055517中进行 了公开。目前由辉瑞公司(Pfizer)出售的Sutent(suntunib) 就是2-二氢吲哚酮蛋白质酪氨酸激酶(PTK)族的一种例子，其 靶向PDGF、VEGFR、KIT、Flt3、CSF-IR和RET，且在许多实 体肿瘤中显示出积极的临床活性，所述实体肿瘤包括肾细胞癌 (RCC)和胃肠道基质瘤(GIST)。

此外，不同的疾病包括多种病原途径和无数的分子组成，对 这些各种各样的疾病复杂且多元性质的描述说明多靶点治疗剂 可能比单治疗剂更为有效。近来，对肿瘤学、传染病、心血管疾 病及其他复杂的病理学领域使用两个或更多试剂进行联合治疗， 所述联合治疗显示了，与单成分治疗剂治疗相比，这种联合疗法 在克服耐药性、减少毒性方面具有一定优势并且在一些情况下会 产生协同治疗效果。