[发明专利]甲地孕酮物质的药学稳定的混悬液

说明书

技术领域

本发明涉及在室温、加速条件和苛刻条件下在物理上稳定的甲地 孕酮物质的混悬液及其药物组合物。

背景技术

醋酸甲地孕酮为下式1(下面的″醋酸甲地孕酮″)的17α-乙酰氧 基-6-甲基-4，6-孕二烯-3，20-二酮的通用名，其为抗恶性肿瘤药；

[式1]

醋酸甲地孕酮为用于晚期乳腺癌和子宫内膜癌的缓解治疗的抗肿 瘤药并且用于治疗食欲不振，恶病质或癌症或AIDS患者中未知起源的 显著的体重减轻的目的。醋酸甲地孕酮目前以片剂(LG甲地孕酮片； LG Life Science，Co.Ltd.)或混悬液(Megace混悬液；Bristol-Myers Squibb)形式在市场上销售。鉴于醋酸甲地孕酮在临床药物中的广泛应 用，所以当患者存在吞咽片剂或胶囊困难或因高剂量而需要服用相对 大量片剂时，优选液相药物剂型。由于这种原因，所以研发醋酸甲地 孕酮的混悬液具有重要意义。在混悬液中，重要的是在循环期过程中 在无物理/化学变质的情况下维持稳定形式。在评价混悬液稳定性中主 要考虑的因素之一在于成分在混悬液中沉降及其再分散性。 Bristol-Myers Squibb公司的韩国专利KR0211192中提示测量沉降高 度作为评价混悬液稳定性的一般方法。在该专利中，通过使用量筒定 期测定沉降高度来确定絮状混悬液的沉降比。

此外，Bristol-Myers Squibb公司的韩国专利KR0211192中提供 了一种药物组合物，即醋酸甲地孕酮混悬液，它在产品保存期过程中 不会发生抗絮凝。该药物组合物由微粉化醋酸甲地孕酮与聚山梨酯80 和聚乙二醇1450，黄原胶，苯甲酸钠，柠檬酸、柠檬酸钠、蔗糖，矫 味剂和水组成。然而，在该专利中的混悬液粘度极大且由此在口服给 药时在口腔和管中的残留时间较长。作为结果，药物的损耗量变大， 从而导致不便于患者口服给药。

这些问题还在美国专利公开号US 20050008707 A中提及。该专利 描述了更絮凝化，更好的再分散性。然而，如果絮凝增加，那么用肉眼 就可以观察到不均匀性，这可能意味着活性组分的均匀性低。作为结果， 可能无法给予期望量的活性成分。此外，在20w/v％用量时、在室温下 显示高粘度的聚乙二醇的使用维持了相对高的沉降比，但导致高粘度， 由此需要额外的加热操作以解决因高粘度导致的生产过程中的困难。

美国专利US 6,028,065中提及了在水中稳定的微粉化醋酸甲地孕 酮的絮状口服混悬液。特别地，该专利中提及了含有至少一种选自如 下成分的混悬液：聚乙二醇，丙二醇，甘油和山梨醇；表面活性剂； 和醋酸甲地孕酮，特别表明聚山梨酯作为表面活性剂不能与聚乙二醇 同时使用。

Elan Pharma International公司的美国专利公开号US 20050008707 A中提示了含有具有2000nm或2000nm以下粒度的甲地 孕酮和表面活性剂的纳米粒组合物。该专利中提及了具有2000nm或 2000nm以下粒度的醋酸甲地孕酮混悬液具有相对低的粘度，且由此在 给药后在口腔中的残留量少并且还可以解决注射给药中花费时间长和 醋酸甲地孕酮在管中因高粘度而易于残留的问题。此外，该专利中提 及了由于粒度小，所以显示药效的时间可以缩短并且生物利用度可以 增加。然而，为了使得至少所用50％以上的醋酸甲地孕酮的粒度达到 2000nm以下，需要额外的操作，诸如磨粉，匀化或再沉淀。

Boehringer Ingelheim公司的美国专利公开号US20020028794 A 中提及了作为疏水性固体物质的醋酸甲地孕酮不易被水湿润并且具有 被在颗粒表面上吸附的空气强化的高表面张力，并且还描述了表面活 性剂在维持混悬液物理稳定性中的应用。该申请描述了含有醋酸甲地 孕酮，湿润剂和悬浮剂的混悬液，并且特别请求保护混悬液含有1.0 w/v％以下的丙二醇，但不含聚山梨酯，聚乙二醇，甘油或山梨醇。

Subhas C Kundu等的美国专利公开号US 20030198679 A中披露 了含有不溶性活性物质和至少一种湿润剂，但不含聚乙二醇，丙二醇， 甘油或山梨醇作为悬浮剂的组合物。

发明内容

本发明的目的在于提供低粘度混悬液，其中使极为疏水性的活性 组分甲地孕酮物质能在水中有效湿润，并且尽管粘度低，但仍能维持 长期均匀的分散状态(即高沉降比)。