[发明专利]螺旋形药物递送系统

说明书

本发明涉及适合将药物递送给非人哺乳动物的阴道腔的螺旋形含 药兽医系统和生产方法。

用于插入阴道的药物递送系统是本领域已知的。US 4,237,885公 开了一种控速药物递送系统，其包含管状膜，后者绕着自身缠绕形成 多个连续的、盘绕的、成对的膜，其中末端对连接形成密闭的弯曲装 置。

Palmer在Journal of Reproduction and Fertility，suppl.27 (1979)，263-270中描述了用于母马的含有烯丙孕素的阴道内海绵的 保留比(retention rate)。

WO 9740776公开了一种用于牛、绵羊、鹿和山羊的阴道内的可变 几何装置其包含固化硅橡胶基质，所述硅橡胶基质包含与 基质重量相比超过5％(按重量计)的孕酮和可与阴道膜和/或阴道液 接触的75cm²或更高的外表面。

在WO2004/105854中描述了一种将药物局部地分配给哺乳动物组 织的绕圈。所述绕圈由一段在相对末端密封的柔性管道形成，且含有 药物。

许多阴道环是本领域已知的。例如，US 4,292,965公开了一种用 作避孕剂的阴道内环，其包含惰性弹性体轴、环绕该轴的含药层和外 惰性弹性体层，和生产所述阴道内环的方法。其中例证了由硅橡胶制 成且包含左炔诺孕酮和17β-雌二醇的阴道内环。

此外，EP 0876815公开了一种用于在延长的时间段内以固定生理 比同时释放孕激素甾族化合物和雌激素甾族化合物的阴道环。所述药 物递送系统包含至少一个隔室，后者包含含有孕激素和雌激素化合物 的混合物的热塑性聚合物核心和热塑性聚合物表层，孕激素化合物最 初以相对较低的过饱和度溶于聚合物核心材料中。优选的热塑性聚合 物是乙烯-醋酸乙烯酯(EVA)共聚物。该避孕剂阴道环由荷兰的 Organon在商标下销售。

在US2003/0149334中公开了用于治疗疾病的阴道插入物，其包含 由柔性材料制成的主体，允许该主体盘绕成绕圈状，以形成圆筒状结 构，使插入物伸展，从而接触且压紧阴道内壁。它用于受控地和持续 地递送药物，以治疗生殖道之内或之外的疾病。

使用结合到“叉骨”载体系统上的特别设计的治疗垫的用于马阴 道插入的系统，被描述成具有2个可以弯曲的S-形臂，同时插入阴道 产生足够的张力，以确保该装置在整个治疗阶段保留(Cue)。 该系统会持续地产生阴道刺激(J.B.，Grimmet，Theriogenology 58 (2002)585-587)。

此外，US 3,892,238描述了一种用于插入和保留在体腔中的螺旋 形负载药物的锚(PRID)，其包含用于负载要施用的药物的具有螺旋状 结构的药物负载表面，和如上所述的负载药物的锚与以条形或作为均 匀层负载在该锚上的药物的组合。所述负载药物的锚以其直径大于插 入过程中的直径的螺旋结构保留在阴道中。该文件描述称，要使锚保 持在确定的位置，需要将间隔的绕圈锁定在组织中。所述锚对阴道壁 产生持续的压力，以防止排出它，并提供在体腔中的停留，从而促进 负载的药物的释放。在去除装置的大量母马中已检测到阴道炎和大量 脓状排出物(Dusart，P.等(2006).Proc 9^th congress of the World Equine兽医Association，Marrakech，pp 239-241；Handler，J.，等 人(2006).Theriogenology 65，1145-1158)。应当指出，US 3,892,238没有公开系统用于递送包含含药纤维的药物的用途。

本发明的一个目的是，提供其释放速率可以控制以满足多种雌性 非人哺乳动物和不同治疗和动物驯养指征要求的药物递送系统。

本发明的另一个目的是，提供可以容易地和小心地插入雌性非人 哺乳动物的阴道腔并容易地取出的系统。

本发明的另一个目的是，提供在一周或数周的治疗期中表现出高 保留比和高耐受性(即防止阴道组织刺激和炎症)的兽医药物递送系 统。

本发明的另一个目的是，提供用于雌性非人哺乳动物的药物递送 系统，其容易生产，且允许通过在插入前切割弹簧至预定的长度，根 据哺乳动物的重量和与治疗或动物驯养指征有关的有效血液水平细调 系统的释放速率。