[发明专利]酮基甲硫氨酸缩酮及其衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及酮基甲硫氨酸缩酮(ketomethionine ketal)和半缩酮以及它们的衍生物，还涉及它们的制备方法，以及它们用作饲料添加剂的用途，特别是用于反刍动物营养的用途。

背景技术

作为饲料添加剂，氨基酸例如甲硫氨酸、赖氨酸或苏氨酸是动物营养的重要成分。它们使动物可以更快地生长，还可以使饲料的利用更加有效。这通常意味着重要的经济利益。饲料添加剂的市场具有重要的工业和经济价值。此外，由于一些国家，尤其是例如中国和印度的不断发展的重要性，饲料添加剂是增长很快的市场。

其中，WO 2004008874公开了甲硫氨酸对于许多动物种类，包括反刍动物，是第一限制性氨基酸。例如，对于奶牛，就牛奶的数量和质量而言，有效的牛奶生产极大地依赖于甲硫氨酸的充足供应。在这种情况下，瘤胃中形成的微生物蛋白质或者来自饲料但没有在瘤胃中经过降解的蛋白质不能完全满足高产奶能力的奶牛对甲硫氨酸的要求(Graulet等，J.Animal andFeed Sciences(2004)，269)。因此，向饲料中补充甲硫氨酸，以增加产奶的经济效率以及牛奶的质量是有利的。

对于单胃动物，例如家禽和猪，通常，采用甲硫氨酸和甲硫氨酸羟基类似物(MHA)，也称作羟甲基硫代丁酸(HMB)作为饲料添加剂。这增大了体内可以用来促进动物的生长的L-甲硫氨酸的有效量。

相反地，向饲料中补充甲硫氨酸对于反刍动物是无效的，这是因为多数甲硫氨酸在反刍动物的瘤胃中被微生物降解了。从而，由于这种降解，补充的甲硫氨酸仅仅有一些部分经过动物的小肠，在小肠中通常将甲硫氨酸吸收到血液中。

WO 99/04647描述了将MHA用于反刍动物。其中，公开了在瘤胃中仅仅一部分MHA发生分解，因此，在小肠中吸收之后，至少20-40％的补充的MHA可以进入代谢。相反地，在其它许多出版物中，对于MHA在反刍动物中的作用模式有不同描述。例如，WO 200028835描述了仅当以60-120g/天/动物的非常大的量供给MHA时，MHA可以成功地穿过瘤胃，最终进入小肠被吸收。然而，这对经济效率有不利影响。

为了使甲硫氨酸产品例如D，L-甲硫氨酸或外消旋MHA对于反刍动物高效可用，必须采用防止瘤胃降解的保护形式。在这种情况下，面对的挑战是寻找合适的甲硫氨酸产品，其为甲硫氨酸提供尽可能高的瘤胃稳定性，同时又确保在消化道中对甲硫氨酸的高效吸收。在这种情况下，有许多为D，L，-硫氨酸或外消旋MHA提供这些性能的可能性：

a)物理保护：

通过应用合适的保护层或将甲硫氨酸分布在保护基质中，可以实现高的瘤胃稳定性。结果，甲硫氨酸可以几乎没有损失地通过瘤胃。然后，在进一步的过程中，例如，在皱胃中通过酸性水解将保护层打开或除去，然后，在动物的小肠中可以将释放的甲硫氨酸吸收。保护层或保护基质可以包含许多物质的组合，例如类脂、无机材料和糖类。以下产品形式是可商购获得的：

i)得自Nisso America的Met-Plus^TM是类脂保护的甲硫氨酸，其含有65％的D，L-甲硫氨酸。保护基质包含长链脂肪酸例如月桂酸的钙盐。采用丁基化羟基甲苯作为防腐剂。

ii)得自Degussa AG的M85是糖类保护的甲硫氨酸，其具有D，L-甲硫氨酸、淀粉和硬脂酸的核。采用乙基纤维素作为保护层。所述产品具有85％的D，L-甲硫氨酸含量。

iii)得自Adisseo的Smartamine^TM M是聚合物保护的甲硫氨酸。颗粒中除了含有硬脂酸外，还含有至少70％的D，L-甲硫氨酸。保护层含有乙烯基吡啶-苯乙烯共聚物。

尽管物理保护防止甲硫氨酸在瘤胃中发生微生物分解，从而可以增强甲硫氨酸在动物体内的供给和利用，但也存在一些严重的缺点。

通常，甲硫氨酸的制备或包覆技术很复杂，并且是很费劳力的过程，因此成本很高。此外，在饲料加工过程中，成品颗粒的表面涂层很容易被机械负载和磨损而损坏，这会导致保护层的减少或甚至完全损失。因此，也就不可能对经过保护的甲硫氨酸颗粒进行加工和再造粒以形成更大的化合物饲料颗粒，这是因为机械应力会再次破坏保护层。这严重地限制了这种产品的用途，因为化合物饲料造粒是饲料加工中广泛采用的方法。

b)化学保护：

除了单纯物理保护的可能性之外，通过对化学结构进行改性，例如通过对羧酸基团进行酯化，可以实现甲硫氨酸的增强的瘤胃稳定性。目前，以下产品可以商购获得或者在文献中有描述：