[发明专利]基于哒嗪酮骨架的半胱天冬酶抑制剂

说明书

技术领域

本发明涉及哒嗪酮衍生物或其药学可接受的盐作为对抗多种半胱天冬酶(Caspase)的抑制剂，所述多种半胱天冬酶包括半胱天冬酶-1[白细胞介素-1β-转化酶，ICE]，半胱天冬酶-3[凋亡酶/CPP-32]，半胱天冬酶-8，和半胱天冬酶-9，以及涉及包含哒嗪酮衍生物或其药学可接受的盐的药物组合物用于抑制半胱天冬酶。

背景技术

半胱天冬酶是在最近10年期间被发现的为α₂β₂四聚体形式的新型的半胱氨酸蛋白酶。直到目前为止已知了约14种半胱天冬酶。其中，半胱天冬酶-1(ICE)是一种细胞因子并参与生物学无活性的白细胞介素(prointerleukin)-1β的前体向生物学活性的白细胞介素-1β的转化。白细胞介素-1由白细胞介素-1α和白细胞介素-1β组成，其二者都在单核细胞中以31KDa前体的形式被合成。仅白细胞介素-1β的前体被ICE活化。被半胱天冬酶-1水解的位置是Asp²⁷-Gly²⁸和Asp¹¹⁶-Ala¹¹⁷。后一位置的水解得到白细胞介素-1β。白细胞介素-1β已被报导担当引起炎症的重要递质(1，3)。半胱天冬酶-1在1989年被首次发现，并且由两个独立的研究小组通过X射线结晶学方法测定了其三维结构。

对半胱天冬酶-3(CPP-32)广泛地研究了其作用或作用机理，并且在1996年测定了其三维结构(2)。从半胱天冬酶-3的前体被活化的半胱天冬酶-3(凋亡酶)在(P₄)Asp-X-X-Asp(P₁)模体(motif)的位置被水解，并且已知的底物包括聚(ADP-核糖)聚合酶、U1 70,000Mr核内小核糖核蛋白、460,000Mr DNA-依赖性蛋白激酶的催化亚单位等。半胱天冬酶-7的X射线结构据报导与半胱天冬酶-3的X射线结构非常类似(4)。

半胱天冬酶-8和半胱天冬酶-9存在于半胱天冬酶-3，6，7的上游，并且已知所有这些半胱天冬酶参与细胞凋亡级联反应。半胱天冬酶-8的X射线结构在1999年被测定(5)，并且其抑制剂可特别有利地被用来治疗与细胞凋亡有关的疾病。

半胱天冬酶抑制剂是指抑制半胱天冬酶的活性并因此控制由半胱天冬酶活性引起的诸如炎症、细胞凋亡等症状的那些化合物。可通过给药该抑制剂进行治疗或被减弱的疾病或症状包括以下：痴呆，脑中风，由AIDS引起的脑损伤，糖尿病，胃溃疡，由肝炎病毒引起的脑损伤，肝炎诱导的肝脏疾病，急性肝炎，暴发性肝衰竭，脓毒病，器官移植排斥，风湿性关节炎，缺血性心脏病、和肝硬化(6)。

在目前为止已知的半胱天冬酶抑制剂中，最值得注意的不可逆的抑制剂如下所示：

上述两个抑制剂都是基于它们不可逆地使该酶失活而抑制细胞凋亡的普通机理来表现出其活性(不可逆的、广谱的抑制剂)。已报道说不可逆的抑制剂具有比可逆的抑制剂更加有效的抑制活性(7)。IDUN公司制的IDN-1965和Maxim公司制的MX-1013二者据报道在肝损伤的细胞凋亡模型中都表现出活性(8，9)。这些化合物目前处于临床前试验阶段。

不可逆的抑制剂IDN-6556作为丙型肝炎患者的肝保护剂目前处于II期临床试验阶段(10，6-肝硬化-i)。

参考文献：

(1)Inflammation：Basic Principles and Clinical Correlates，第二版，Gallin，Goldstein和Snyderman编，Raven Press Ltd.，NewYor k.1992，pp211-232；Blood，1996，87(6)，2095-2147。

(2)Wilson，K.P.等人，Nature，1994，370.270；Walker，N.P.C.等人，Cell，1994，78，343；Nature Structural Biology，1996，3(7)，619。

(3)Thornberry，N.A.等人，Nature，1992，356.768；NatureBiotechnology，1996，14，297；Protein Science，1995，4，3；Nature，1995，376(July 6)，37；Protein Science，1995，4，2149。

(4)Wei，Y.等人，Chemistry and Biology，2000，7，423。