[发明专利]作为PPAR配体的芳基化合物及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及作为PPAR(过氧化物酶体增殖物激活受体)配体的由式(I)表示的化合物及其水合物、溶剂化物、立体异构体和可药用的盐，它们可用于肥胖症、高脂血症、动脉硬化症和糖尿病的治疗，还涉及含有它们的药物组合物、化妆品组合物、增强剂、记忆力改善剂、痴呆和帕金森病的治疗剂、功能食品和饲料组合物。

[式I]

背景技术

已经知道，在核受体中，PPAR(过氧化物酶体增殖物激活受体)具有三种亚型，分别是PPARα、PPARγ和PPARδ(Nature，1990，347，p645-650.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1994，91，p7335-7359)。PPARα、PPARγ和PPARδ具有体内组织特异性功能和不同的表达区域。PPARα主要在人类心脏、肾脏、骨骼肌和大肠中有表达(Mol.Pharmacol.1998，53，p14-22.，Toxicol.Lett.1999，110，p119-127，J.Biol.Chem.1998，273，p16710-16714)，并且与过氧化物酶体和线粒体的β-氧化有关(Biol.Cell.1993，77，p67-76.，J.Biol.Chem.1997，272，p27307-273 12)。PPARγ在骨骼肌中的表达水平较低，其主要在脂肪组织中有表达，用于诱使脂肪细胞分化和以脂肪形式储存能量，并且与胰岛素和葡萄糖的自我平衡调整有关(Moll.Cell.1999，4，p585-594.，p597-609.，p611-617)。PPARδ则是在包括人类在内的哺乳动物和包括啮齿类和海鞘类在内的脊椎动物的进化过程中所保留下来的亚型。在非洲爪蟾中率先发现的PPARδ被称为PPARβ(Cell 1992，68，p879-887)，而在人类中发现的PPARδ则被不同地称作NUCl(Mol.Endocrinol.1992，6，p1634-1641)、PPARδ(Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1994，91，p7355-7359)、NUCl(Biochem.Biophys.Res.Commun.1993，196，p671-677)和FAAR(J.Bio.Chem.1995，270，p2367-2371)等，但是最近它们都被重命名为PPARδ。关于人类，已知PPARδ存在于染色体6p21.1-p21.2中。关于鼠，则在不同的细胞中都发现存在PPARδmRNA，但是其水平却低于PPARα或PPARγ的水平(Endocrinology 1996，137，p354-366.，J.Bio.Chem.1995，270，p2367-2371，Endocrinology 1996，137，p354-366)。早期研究确认了PPARδ在生殖细胞表达中发挥着重要作用(Genes Dev.1999，13，p1561-1574)，并且具有分化中枢神经系统(CNS)中的神经细胞的生理功能(J.Chem.Neuroanat 2000，19，p225-232)，此外还可以促进伤口愈合，同时具有抗炎作用(Genes Dev.2001，15，p3263-3277，Proc.Natl.Acad.Sci.USA2003，100，p6295-6296)。近期研究还确认了PPARδ与脂肪细胞分化和脂质代谢有关(Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2002，99，p303-308.，Mol.Cell.Biol.2000，20，p5119-5128)。例如，PPARδ会激活与脂肪酸分解代谢和解偶联蛋白(UCP)中的β-氧化有关的关键基因的表达，所述基因与能量代谢有关，因而会带来改善肥胖症的作用(Nature 2000，406，p415-418，Cell 2003，113，p159-170，PLoS Biology 2004，2，p1532-1539)。PPARδ的激活会提高HDL水平，改善2型糖尿病而不引起体重变化(Proc.Natl.Acad.Sci.USA2001，98，p5306-5311，2003，100，p15924-15929，2006，103，p3444-3449)，还会通过抑制与动脉硬化有关的基因而为动脉硬化的治疗提供帮助(Science，2003，302，p453-457)。因此，有关利用PPARδ调节脂质代谢的研究，为发展肥胖症、糖尿病、高脂血症和动脉硬化的治疗方法提供了一种思路。