[发明专利]缬沙坦的微乳剂型及其制备方法

说明书

发明领域

本发明涉及药物传递系统，该药物传递系统包括缬沙坦的微乳预浓缩物，其在液体、固体或半固体载体中。当与水性介质、例如水或胃肠道的胃液接触时，该系统形成乳剂，例如微乳。

发明背景

发展某些活性成分的微乳剂型制剂是具有挑战的。当配制微乳剂型制剂时，目标是与已知的缬沙坦的固体口服剂型相比，在患者中使缬沙坦的释放增加并且使缬沙坦的口服生物利用度增加。发展比已知的缬沙坦的口服剂型具有改善的生物利用度的微乳剂型制剂是具有挑战的，这是由于口服药物传递的药物动力学方面的多重挑战。

例如，在人体中，缬沙坦的口服生物利用度仅为约25％，广泛的范围为25-40％，具有很大的个体间和个体内差异。缬沙坦还具有pH依赖的溶解性，因此，其范围从在酸性环境中溶解度非常小至在胃肠道的中性环境中可溶。缬沙坦的通透性非常低并且也是pH依赖的，在胃肠道中，当环境pH从酸性增加至中性pH值时，缬沙坦的通透性降低。由于这些复杂的生物药剂学性质，发展缬沙坦的具有较小的个体间和个体内差异的更可释放并且可生物利用的剂型是具有挑战的。

因此，希望具有增加的释放和生物利用度性质并且具有较小的个体间和个体内差异的缬沙坦的微乳剂型制剂。

发明概述

本文公开了药物传递系统或药物组合物。该药物传递系统包含缬沙坦，其在载体中，是预浓缩物的形式，即微乳预浓缩物的形式，其包含亲脂组分、亲水组分、表面活性剂以及任选另外的赋形剂。

微乳预浓缩物在室温下是液体、固体或半固体。当将药物传递系统与水性介质、例如胃液接触时，其与水性介质形成微乳。例如，o/w微乳是与作为外相的水性介质形成的。内相至少包含亲脂组分，并且被传递的药物可以存在于内相中或与内相混合或者在内相的表面。优选的是，缬沙坦是游离酸形式。

在本发明的一个示例性实施方案中，亲脂组分是液体亲脂组分，例如油。在本发明特别的方面中，亲水组分是在室温下为固体的聚合物。

作为固体聚合物特别有用的是固体聚乙二醇。固体聚乙二醇(PEG)的实例包括但不限于PEG 1450、PEG 3350、PEG 4000、PEG 8000以及它们的组合和混合物。在本发明的另一方面中，形成的乳剂是具有平均粒径约50nm至约300nm的颗粒的微乳。

在第二个优选的方面，本发明涉及制备包含缬沙坦的微乳预浓缩物的方法。该方法例如包括以下步骤：将缬沙坦以及具有表面活性剂、亲脂组分和亲水组分的液化的载体直接混合以形成药物组合物。产生的组合物例如在室温下是固体或半固体。优选的是，将混合物置于胶囊中用于口服传递。胶囊优选是肠包衣的。然后，将药物组合物与水性介质接触以形成微乳。

在本发明的某些优选的实施方案中，在该药物组合物中应用的缬沙坦的量优选范围为约20mg至约640mg，并且更优选80mg或160mg。

本发明另一个优选的方面涉及治疗高血压、充血性心力衰竭、绞痛、心肌梗死、动脉粥样硬化、糖尿病肾病、糖尿病心肌病、肾功能不全、外周血管疾病、中风、左心室肥大、认知功能障碍、头痛或慢性心力衰竭的方法，该方法包括给需要该治疗的个体施用本发明的药物组合物。

本发明的另一方面提供了本发明的药物组合物在制备用于治疗高血压、充血性心力衰竭、绞痛、心肌梗死、动脉粥样硬化、糖尿病肾病、糖尿病心肌病、肾功能不全、外周血管疾病、中风、左心室肥大、认知功能障碍、头痛或慢性心力衰竭的药物中的用途。

用于治疗高血压、充血性心力衰竭、绞痛、心肌梗死、动脉粥样硬化、糖尿病肾病、糖尿病心肌病、肾功能不全、外周血管疾病、中风、左心室肥大、认知功能障碍、头痛或慢性心力衰竭的包含缬沙坦、亲脂组分、亲水组分和表面活性剂的药物组合物。

发明详述

本发明涉及药物传递系统，其中微乳预浓缩物可以以液体、固体或半固体形式传递。药物传递系统包含缬沙坦，所述的缬沙坦在包含亲脂组分、表面活性剂和亲水组分的载体中。当将药物传递系统与水性介质接触时，自然形成乳剂、特别是微乳。特别的是，当本发明的传递系统口服摄入时，微乳在哺乳动物的消化道中形成。除了前述的组分，药物传递系统还可以任选包含其它赋形剂，例如缓冲剂、pH调节剂、稳定剂、共表面活性剂、填充剂、酸化剂以及其它本领域普通技术人员已知的其它添加剂，以适合该药物用途。