[发明专利]哌啶胺基哒嗪和其作为迅速解离多巴胺2受体拮抗剂的应用

说明书

发明领域

本发明涉及迅速解离多巴胺2受体拮抗剂的6-(哌啶-4-基胺基)哒嗪 -3-腈化合物，这些化合物的制备方法，及含那些化合物作为活性成分的 医药组合物。那些化合物通过发挥无运动神经副作用的抗精神病效力而 于治疗或预防中枢神经统疾病(例如精神分裂症)用药上寻得用途。

背景技术

J.Med.Chem.(1999)，42(4)，730-741公开了作为乙酰胆碱酯酶抑制 剂的6-苯基-N-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-3-哒嗪胺及类似化合物。

Farmaco，Vol.35，no.11，1980第951-964页公开了具有多巴胺活性 的被取代的N-[4-哌啶基]-2-胺基嘧啶化合物，亦即多数所公开化合物是 多巴胺D2受体的促效剂。由于所测试化合物无一拮抗由随后剂量阿朴 吗啡(apomorphine)诱发的刻板行为，因此它们被视为缺乏多巴胺受体封 阻性质。本发明化合物不同处为存在哒嗪而非嘧啶基团，并意外地发现 它们对多巴胺D2受体具有拮抗作用。

发明说明

精神分裂症影响全世界大约1％人口的严重及慢性的心理疾病。临 床症状于生命相当早期即很明显，通常在青少年时期或成年初期即浮 现。精神分裂症的症状一般分成被描述为正向者，包括妄想、错觉与思 想混乱；及被描述为负向者，包括社会退缩、情感冷漠、言语贫乏及无 法体验愉悦。此外，精神分裂症患者承受认知不足，例如注意力及记忆 力减弱。此疾病的病因仍然未知，但异常的神经传导素作用被假设构成 精神分裂症症状的基础。多巴胺假说为最常被考虑的；它提出多巴胺传 达作用的过度活性是于精神分裂症患者中观察到的正向症状的原因。此 假说基于观察到多巴胺增强药物(例如安非他命或古柯碱)可能诱发精神 病，并基于存在抗精神病药物临床剂量与其封阻多巴胺D2受体的效力 间的相互关系。市售的所有抗精神病药物均介导其通过封阻多巴胺D2 受体对抗正向症状的治疗功效。除了临床功效以外，抗精神病药物的主 要副作用，例如锥体外径症状(EPS)与迟发性运动困难，似乎亦与多巴 胺拮抗作用相关。使用典型或第一代抗精神病药物(例如，氟哌啶醇)， 最常出现那些令人衰弱的副作用。使用非典型或第二代抗精神病药物(例 如，利培酮(risperidone)、奥氮平(olanzapine))则那些副作用较不显著； 使用被视为原型非典型抗精神病药物的氯氮平(clozapine)，则那些副作 用甚至差不多不存在。在被提出用于解释使用非典型抗精神病药物所观 察到的EPS的较低发生率的诸多不同理论中，过去十五年期间，最引人 注意的是多受体假说。该假说始于一项受体结合研究，该研究证实许多 非典型抗精神病药物除了多巴胺D2受体之外，也与各种其它神经传导 素受体互相作用，特别是与血清素5-HT2受体作用，而典型抗精神病药 物如氟哌啶醇则更为选择性地与D2受体结合。此理论近年来已受到挑 战，因为所有主要非典型抗精神病药物于临床适当剂量下完全占用血清 素5-HT2受体，但在诱发运动神经副作用中仍是不同的。替代多受体假 说，Kapur与Seeman(“Does fast dissociation from the dopamine D2 receptor explain the action of atypical antipsychotics？：A new hypothesis”， Am.J.Psychiatry 2001，158：3 p.360-369)已提出，由从多巴胺D2受体解 离的速率，可区分非典型抗精神病药物与典型抗精神病药物。迅速自 D2受体解离将使抗精神病药物更通融生理上的多巴胺传送，容许于无 运动神经副作用下的抗精神病药物效应。当考虑到氯氮平与喹硫平 (quetiapine)时，此假说特别有说服力。此二药物具有最迅速的与多巴胺 D2受体的解离速率，及带有最低的于人体中诱发EPS的风险。相反地， 典型抗精神病药物伴随高EPS发病率，是最慢解离的多巴胺D2受体拮 抗剂。因此，根据自D2受体的解离速率鉴定新药物似为提供新颖非典 型抗精神病药物的有效策略。附加的目标为结合迅速解离性质及对多巴 胺D2受体的选择性。当前非典型抗精神病药物的多受体性质被视为其 它副作用(例如体重增加及糖尿病)的起因。寻找选择性D2拮抗剂有一段 时间作为一种方法被忽略，但申请人相信，于临床上使用较具选择性的 化合物可能减少与目前非典型抗精神病药物相关的代谢失调症的发生。