[发明专利]ALK1受体和配体拮抗剂及其用途

权利要求书

1.ALK1-Fc融合蛋白，其包含：具有与SEQ ID NO：1之22-118 位氨基酸所示序列有至少97％同一性的氨基酸序列的多肽，该多肽与免 疫球蛋白的Fc部分融合，其中所述ALK1-Fc融合蛋白以小于1×10^-7M 的K_D结合GDF5、GDF7和BMP9，以大于1×10^-6的K_D结合TGFβ-1。

2.所述ALK1-Fc融合蛋白，其中所述Fc部分是人IgG1的Fc部 分。

3.ALK1-Fc融合蛋白，其包含SEQ ID NO：3的氨基酸序列。

4.ALK1-Fc融合蛋白，其通过在哺乳动物细胞系中表达SEQ ID NO：4的核酸来产生。

5.权利要求4的ALK1-Fc融合蛋白，其中所述哺乳动物细胞系是 中国仓鼠卵巢(CHO)细胞系。

6.基本上不含热原的药物制备物，其包含权利要求5的ALK1-Fc 融合蛋白。

7.抗体，其结合由SEQ ID NO：1的22-118位氨基酸组成的ALK1 多肽并抑制至少一种ALK1配体的结合，所述ALK1配体选自GDF5、 GDF6、GDF7、BMP9和BMP10。

8.权利要求7的抗体，其中所述抗体以小于5×10^-8M的K_D结合 所述ALK1多肽。

9.权利要求7的抗体，其中所述抗体以小于1×10^-10M的K_D结合 所述ALK1多肽。

10.权利要求8的抗体，其中所述抗体抑制由至少一种ALK1配体 刺激的血管发生，所述ALK1配体选自GDF5、GDF6和GDF7。

11.权利要求10的抗体，其中所述抗体抑制BMP9和BMP10与 ALK1的结合。

12.基本上不含热原的药物制备物，其包含权利要求7的抗体。

13.抑制哺乳动物中血管发生的方法，该方法包括向所述哺乳动物 施用有效量的ALK1ECD蛋白。

14.权利要求13的方法，其中所述ALK-1ECD蛋白是ALK1-Fc 融合蛋白。

15.权利要求14的方法，其中所述ALK1-Fc融合蛋白包含具有与 SEQ ID NO：1之22-118位氨基酸所示序列有至少90％同一性的氨基酸 序列的多肽，该多肽与免疫球蛋白的Fc部分融合，其中所述ALK1-Fc 融合蛋白以大于1×10^-6的K_D结合TGFβ-1。

16.权利要求13的方法，其中所述ALK1 ECD蛋白结合一种或多 种ALK1配体，所述ALK1配体选自GDF5、GDF6、GDF7、BMP9 和BMP10。

17.权利要求13的方法，其中所述ALK1 ECD多肽包含与对应于 SEQ ID NO：1之34-95位氨基酸的氨基酸序列具有至少90％同一性的氨 基酸序列。

18.权利要求13的方法，其中所述ALK1 ECD包含由在严格杂交 条件下与SEQ ID NO：2之100-285位核苷酸或者SEQ ID NO：2之 100-285位核苷酸的具有相同编码序列的变体杂交的核酸所编码的氨基 酸序列。

19.权利要求14的方法，其中所述ALK1-Fc融合蛋白具有SEQ ID NO：3的序列。

20.权利要求13的方法，其中所述ALK1 ECD融合蛋白经静脉内 或局部递送至眼。

21.权利要求13的方法，其中所述方法还包括施用抑制血管发生 的另一种药剂。

22.权利要求13的方法，其中所述待抑制的血管发生是发生在哺 乳动物眼中、肿瘤中或者骨或关节中的血管发生。