[发明专利]ALK1受体和配体拮抗剂及其用途

说明书

相关申请

本申请要求2006年11月2日提交的题为“ALK1受体和配体拮抗 剂及其用途”的美国临时申请60/856,592之申请日的权益。该临时申请 的全部教导通过援引明白地并入本文。

背景技术

血管发生是形成新血管的过程，其对于许多正常和异常的生理状态 来说是很关键的。在正常的生理状况下，人和动物在特定的和局限的情 况下经历血管发生。例如，通常在创伤愈合、胚胎发育以及黄体、子宫 内膜和胎盘的形成中观察到血管发生。

许多疾病中存在不期望的或调节不当的血管发生，其中异常的内皮 生长可导致或参与病理过程。例如，血管发生参与许多肿瘤的生长。失 调的血管发生涉及到病理过程中，例如类风湿性关节炎、视网膜病、血 管瘤和银屑病。已将存在无节制血管发生的各种病理疾病状态归类为血 管发生相关疾病。

认为受控和失控的血管发生均以类似方式的进行。毛细血管主要由 内皮细胞和周细胞(pericyte)组成，其周围是基膜(basement membrane)。血管发生开始于由内皮细胞和白细胞释放的酶对基膜的侵 蚀。随后，沿血管腔排列的内皮细胞从基膜穿出。血管发生因子诱导内 皮细胞穿过被侵蚀的基膜迁移。迁移细胞形成从母血管伸出的“芽”， 内皮细胞在此处进行有丝分裂和增殖。内皮细胞芽彼此融合从而形成毛 细血管袢，产生新血管。

已证实抑制血管发生的物质可有效治疗多种疾病。阿瓦斯丁 (Avastin)^TM(贝伐单抗(bevacizumab))，一种结合血管内皮生长因 子(VEGF)的单克隆抗体，已被证实有效治疗多种癌症。麦可净 (Macugen)^TM，一种结合VEGF的适体(aptamer)，已被证实有效治 疗新生血管性(湿性)年龄相关黄斑变性。SDF/CXCR4信号转导途径 的拮抗剂抑制肿瘤新血管生成，并有效抗御小鼠模型中的癌症(Guleng 等，Cancer Res.2005年7月1日；65(13)：5864-71)。异香豆素2-(8-羟基 -6-甲氧基-1-氧代-1H-2-苯并吡喃-3-基)丙酸(NM-3)作为口服生物可 利用的血管发生抑制剂已完成I期临床评价。NM-3在体外直接杀伤内 皮细胞和肿瘤细胞，并有效治疗小鼠中的多种人类肿瘤异种移植物 (Agata等，Cancer Chemother Pharmacol.2005年12月；56(6)：610-4)。 沙利度胺(thalidomide)和相关化合物已显示出治疗癌症的有益作用， 并且尽管其分子作用机制尚不清楚，但是对血管发生的抑制似乎是抗肿 瘤作用的重要组成部分(参见例如Dredge等，Microvasc Res.2005年1 月；69(1-2)：56-63)。TNF-α拮抗剂在治疗类风湿性关节炎上的成功部分 是因为对炎症关节组织的抗血管发生作用(Feldmann等，Annu Rev Immunol.2001；19：163-96)。普遍预期抗血管发生疗法对其它炎性疾病 (特别是银屑病)具有有益疗效。尽管许多抗血管发生剂对血管发生具 有作用(不论受影响的组织为何)，然而另一些血管发生剂可倾向于具 有组织特异性作用。

期望拥有抑制血管发生的另一些组合物和方法。这些包括可普遍地 或者在某些组织和/或疾病状态中抑制血管不利生长的方法和组合物。

发明内容

一方面，本公开提供对激活蛋白样激酶I(activin-like kinase I， ALK1)介导之调节系统的表征，以及该系统在体内血管发生中的作用。 在某些方面，本公开提供了ALK-1配体的拮抗剂以及这些拮抗剂作为 抗血管发生剂的用途。另外，本公开提供了ALK-1自身的拮抗剂，以 及这样的拮抗剂作为抗血管发生剂的用途。如本文所述，ALK1是GDF5 配体组(包括GDF6和GDF7)的受体，也是BMP9配体组(包括BMP10) 的受体。本公开证明了ALK1和上述配体介导的信号转导参与体内血管 发生，以及抑制该调节系统具有有力的抗血管发生作用。因此，在某些 方面，本公开提供了用于抑制血管发生的ALK1调节系统的拮抗剂，包 括所述受体或者一种或多种配体的拮抗剂。在某些方面，本公开提供了 ALK1配体的拮抗剂，其用于治疗癌症特别是多发性骨髓瘤、类风湿性 关节炎以及与眼中病理性血管发生相关的疾病。