[发明专利]液体抗狂犬病抗体制剂有效

专利信息
申请号: 200780044844.4 申请日: 2007-12-04
公开(公告)号: CN101557799A 公开(公告)日: 2009-10-14
发明(设计)人: A·B·H·巴克;W·E·马里森 申请(专利权)人: 克鲁塞尔荷兰公司
主分类号: A61K9/00 分类号: A61K9/00;C07K16/00
代理公司: 永新专利商标代理有限公司 代理人: 林晓红
地址: 荷兰*** 国省代码: 荷兰;NL
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摘要:
搜索关键词: 液体 狂犬病 抗体 制剂
【说明书】:

发明领域

本发明涉及药物。本发明特别涉及特异性抗狂犬病抗体的稳定制剂。

发明背景

在过去的十年中,生物技术领域的进展使得可以鉴别、开发和产生多 种抗体用于诊断、预防和治疗许多不同疾病和病症。这种抗体的例子是在 WO 2005/118644中描述的抗狂犬病病毒抗体。两种这样的抗体CR57和 CR4098的抗体混合剂(cocktail)是特别有利的,可用于狂犬病暴露后预防 中。在WO 2005/118644中,制备了这些抗体并用于PBS。

与任何蛋白质一样,抗体的生物学活性例如其结合亲和性或者中和活 性依赖于至少核心氨基酸序列的构象完整性保持完整同时保护蛋白质的多 个功能基团免于降解。化学和物理不稳定性均可导致抗体降解。因为抗体 比传统的有机和无机药物更大且更复杂,因此这种抗体的制剂会出现特殊 问题。抗体稳定性可以受到这样的因素影响,即离子强度、pH、温度、重 复冷冻/解冻循环、抗体浓度和剪切力。活性抗体可以由于物理不稳定性和 化学不稳定性的结果而丧失,所述物理不稳定性包括变性、聚集(可溶及不 可溶聚集体形成)、沉淀与吸附,所述化学不稳定性包括例如外消旋化、β- 消除或者二硫化物交换、水解、脱酰胺作用和氧化等等。任何这些不稳定 性均可以潜在地导致具有降低的生物学活性、增加的毒性和/或增加的免疫 原性的抗体副产物或者衍生物的形成。

虽然现有技术领域指出了可适用于产生特定抗体的抗体制剂的许多赋 形剂的例子,但是不能预测为了克服特定抗体可能具有的特定的不稳定性 问题而应该加入哪些赋形剂以及应该加入的量。此外,难以发现在特定制 剂内保持特定抗体的化学和生物学稳定性的最佳条件如抗体浓度、pH和贮 存温度。鉴于可以变化的所有因素,找寻用于配制单一的单克隆抗体的合 适赋形剂和最佳条件孕育着挑战。显然,找寻用于配制在单一制剂中的两 种不同的单克隆抗体的合适赋形剂和最佳条件更加困难重重。特别地,本 领域未提供含有两种不同的重组单克隆抗体的长期稳定的药物制剂。

因此,本领域需要揭示这样的制剂,即不仅是一种狂犬病病毒的单克 隆抗体、而是甚至两种不同的特定单克隆抗体在长期贮存的情况下也是稳 定的。贮存稳定性在转运期间的剪切力作用下以及在改变的气候条件下、 特别是在温度和空气湿度增加的情况中也应保持。此外,所述制剂应适于 指定的给予途径,应良好耐受并且应具有简单结构。

本发明的目的是提供这种制剂。

发明概述

符合本发明要求的制剂已经令人惊奇地以水溶液形式被发现,其除了 包含两种不同的单克隆抗体之外还包含柠檬酸盐缓冲液、张力剂和表面活 性剂。令人惊奇地发现磷酸盐缓冲液导致特定抗体的不稳定性,甚至这种 不稳定性由于加入表面活性剂而增加。本发明因此提供了特异的抗狂犬病 病毒抗体CR57和CR4098或其功能变体的制剂。本发明还涉及包含CR57 和CR4098二者或其功能变体的抗体制剂。所述制剂除了含有活性成分(抗 体)之外还含有柠檬酸盐缓冲液、张力剂和表面活性剂。本发明的制剂在-70 ℃和5℃可稳定至少一年。

附图描述

通过HP-SEC测量的在40±2℃/75±5%相对湿度条件下贮存0周(白色 柱)、2周(黑色柱)和4周(阴影柱)后抗狂犬病病毒抗体CR57(图1)、CR4098 (图2)及CR57与CR4098的混合剂(图3)的稳定性。从左至右检测了如下缓 冲液系统:柠檬酸盐(20mM,pH 6.0)、柠檬酸盐(20mM,pH 6.5)、磷酸盐 (20mM,pH 7.0)、磷酸盐(20mM,0.01%w/v聚山梨醇酯80,pH 7.0)。

发明详述

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