[发明专利]制备(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓的方法和其中间体

说明书

技术领域

本发明大体上来说涉及制备为适用于治疗例如肥胖症的血清素-2C(5-HT_2C)受体激动剂的(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓和其固体形式的方法和中间体。 

背景技术

血清素(5-HT)神经传递在健康和精神障碍的许多生理过程中发挥重要作用。举例来说，5-HT牵涉摄食行为的调控。人们普遍认为5-HT通过诱导吃饱的感觉或饱足感以使进食提前终止且消耗较少的卡路里来起作用。已展示5-HT对5-HT_2C受体的刺激作用在控制进食和d-芬氟拉明的抗肥胖效应中发挥重要作用。因为5-HT_2C受体在大脑中(特别是在边缘结构、锥体外通路、丘脑和下丘脑(即，PVN和DMH)中且主要在脉络丛中)以高密度表达且在周边组织中以低密度表达或不存在，所以选择性5-HT_2C受体激动剂可为更有效且更安全的抗肥胖剂。而且，5-HT_2C敲除小鼠超重，同时伴有认知损伤和癫痫发作敏感性。因此，5-HT_2C受体被视为用于治疗肥胖症、精神病和其它病症的公认的受体靶点。 

盐酸氯卡色林(Lorcaserin hydrochloride)(8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓盐酸盐)是5-HT_2C受体的激动剂并且在动物模型和人类中显示减肥功效。与安慰剂组0.7磅的平均体重减轻相比，参加12周IIb期临床试验的患者在10mg、15mg和20mg(每日给药10mg两次)的每日剂量下分别实现4.0、5.7和7.9磅的统计上高度显著的平均体重减轻。与安慰剂组中完成治疗时间后实现超出基线5％或5％以上的体重减轻的患者的比例相比，所述比例在10mg、15mg和20mg的每日剂量下分别是13％、20％和31％。这一数据显示统计上显著的、渐进的且剂量依赖性的体重减轻，其结合药物的有利耐受性分布，使得盐酸氯卡色林成为用于肥胖症的引人关注的新颖疗法，且因此，正在进行III期临床试验。WO 2005/019179、WO 2006/069363和美国专利第6,953,787号中已报导盐酸氯卡色林、其相关盐、对映体、结晶形式和中间体的多种合成路径。 

鉴于对治疗与5-HT_2C受体相关的病症的化合物的增长的需求，需要合成包括盐酸氯卡色林在内的3-苯并氮杂卓的新颖且更高效的路径。本文中所述的方法和化合物有助于满足这些和其它需要。 

发明内容

本发明提供适用于制备治疗或预防诸如肥胖症和中枢神经系统疾病等与5-HT_2C相关的病症的(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓和其固体形式的中间体、制备所述中间体的方法和含有所述中间体的组合物。 

本发明提供制备式1-3酰胺化合物和任选地式1-4二氢噁唑化合物或其盐的方法： 

本发明进一步提供制备式2-1氨基醇化合物或其盐的方法： 

本发明进一步提供式1-3酰胺化合物、式1-4二氢噁唑化合物、其混合物和含有这些化合物的组合物。 

本发明进一步提供利用式1-3酰胺化合物、式1-4二氢噁唑化合物或其混合物制备式3-5化合物的方法： 

附图说明

具体实施方式

本发明的方法和中间体适用于制备治疗或预防诸如肥胖症和中枢神经系统疾病等与5-HT_2C相关的病症的治疗剂。本发明的方法和中间体的实例提供于以下流程1、2和3中。 

流程1 

流程1描绘合成中间体1-3和任选地1-4的一般路径。因此，本发明提供制备式1-3酰胺化合物的酰胺形成方法： 

所述方法包含使式1-1苯乙酸衍生物化合物： 

或其盐，其中Lg为离去基，与式1-2胺化合物： 

或其盐在存在偶合试剂的情况下反应以得到式1-3酰胺化合物。