[发明专利](3S)-3-[N-(N’-(2-叔丁基苯基)草氨酰基)丙氨酰基]氨基-5-(2’,3’,5’,6’-四氟苯氧基)-4-氧代戊酸的结晶形式

说明书

本发明涉及(3S)-3-[N-(N’-(2-叔丁基苯基)草氨酰基)丙氨酰基]氨基-5-(2’，3’，5’，6’-四氟苯氧基)-4-氧代戊酸的结晶形式。本发明进一步涉及含有这种结晶形式的药物组合物，以及这种药物组合物和结晶形式在治疗多种病症中的用途，具体涉及在治疗肝纤维化中的用途。 

(3S)-3-[N-(N’-(2-叔丁基苯基)草氨酰基)丙氨酰基]氨基-5-(2’，3’，5’，6’-四氟苯氧基)-4-氧代戊酸(也称作为(3S)-3[(2S)-2-({N[2-(叔丁基)苯基]氨基甲酰基}羰基氨基)丙酰氨基]-4-氧代-5-(2，3，5，6-四氟苯氧基)戊酸)具有式(I)所示的结构。这种化合物及其制法都被公开于已出版的国际专利申请WO-A-00/01666(参见实例75)中。在所公开的多步骤方法中，所述化合物通过使用三氟乙酸将相对应的叔丁酯脱保护来释放。在硅胶色谱后，分离出的化合物呈无色玻璃状。 

如果将化合物开发为药物，那么重要的是得到这样形式的化合物，该形式的化合物(通常被称为药物物质)可大规模可靠地制备及纯化，且储存时不会降解。因此，结晶(优选高熔点)形式的化合物是理想的，原因在于高熔点结晶固体往往易于通过再结晶纯化且储存时稳定。 

本发明首次提供了(3S)-3-[N-(N’-(2-叔丁基苯基)草氨酰基)丙氨酰基]氨基-5-(2’，3’，5’，6’-四氟苯氧基)-4-氧代戊酸的结晶形式。描述了若干种特定多晶型及其制法。 

本发明进一步提供了：一种含有式(I)化合物的结晶形式以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物；一种用作药物的式(I)化合物的结晶形式；一种用在肝纤维化的治疗中的式(I)化合物的结晶形式；式(I)化合物的结晶形式用于制造用于治疗肝纤维化的药物的用途；一种治疗哺乳动物中的肝纤维化的方法，所述方法包括将有效量的式(I)化合物结晶形式施与需要这种治疗的哺乳动物；以及式(I)化合物的结晶形式与额外的药理活性化合物的组合。 

在优选的方面中，本发明提供了式(I)化合物的若干种特定多晶型。这些多晶型中的每一种都具有独特的三维结晶构型，其可以通过晶体晶格衍射电磁辐射(例如粉末X射线衍射、红外光谱、拉曼光谱)、其熔融特性(例如差示扫描量热)及固态NMR分析等方式进行表征。为了方便，各个多晶型用罗马数字表示，但该描述符号本身不具有技术意义。 

当通过差示扫描量热(DSC)进行分析时，晶型I由于熔融在156℃(±2℃)时出现吸热尖峰。所观测到的DSC热分析图再现于图1中。当通过粉末X射线衍射(PXRD)分析时，晶型I具有在7.7、14.1、21.4、26.6及29.4度2θ(±0.1度)处的独特峰。所观测到的PXRD图样再现于图2中，全体峰列在下表1中。 

表1-晶型I的PXRD数据