[发明专利]用于治疗趋化因子受体5介导的疾病的哌啶衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及具有药物活性的哌啶化合物，涉及制备这种化合物的方法，涉及含有这种化合物的药物组合物，并且涉及这种化合物作为活性治疗药的用途。

背景技术

趋化因子(chemokine)是由很多种细胞释放的趋化细胞因子(chemotacticcytokine)，用于将巨噬细胞、T细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和嗜中性粒细胞吸引至炎症部位，而且趋化因子在免疫系统细胞成熟中也发挥作用。趋化因子在各种疾病和病症的免疫应答和炎性反应中起重要作用，这些疾病和病症包括哮喘和变应性疾病及自身免疫病理(autoimmunepathology)如类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis)和动脉粥样硬化(atherosclerosis)。所分泌的这些小分子属于8-14kDa蛋白质的不断增加的超家族，该超家族的特征为保守的四半胱氨酸基序。可将趋化因子超家族分成显示出特征性结构基序的两个主要组，即Cys-X-Cys(C-X-C或α)家族和Cys-Cys(C-C或β)家族。根据NH末端的半胱氨酸残基对之间的单个氨基酸插入和序列相似性来区分这两个家族。

C-X-C趋化因子包括嗜中性粒细胞的几种强效化学引诱物和活化剂，例如白细胞介素-8(IL-8)和嗜中性粒细胞活化肽2(NAP-2)。

C-C趋化因子包括单核细胞和淋巴细胞(但不包括嗜中性粒细胞)的强效化学引诱物，例如人单核细胞趋化蛋白1-3(MCP-1、MCP-2和MCP-3)、RANTES(调节活化正常T细胞表达和分泌的趋化因子(regulated onactivation normal T-cell expressed and secreted))、嗜酸性粒细胞活化趋化因子(eotaxin)和巨噬细胞炎症蛋白1α和1β(MIP-1α和MIP-1β)。

研究已经表明，趋化因子的作用是通过G蛋白偶联受体的亚家族介导的，在这些受体中有称为如下的受体：CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3和CXCR4。由于调节这些受体的药物可用于治疗例如以上提及的那些病症和疾病，因此这些受体是药物开发的良好目标。

CCR5受体表达在T淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞、树突细胞、小胶质细胞和其它细胞类型上。这些细胞甄别出数种趋化因子并对其产生应答，所述趋化因子主要是“调节活化正常T细胞表达和分泌的趋化因子”(RANTES)、巨噬细胞炎症蛋白(MIP)MIP-1α和MIP-1β以及单核细胞趋化蛋白-2(MCP-2)。

这导致免疫系统细胞募集到疾病部位。在多种疾病中，正是表达CCR5的细胞直接或间接地促成了组织损伤。因此，对这些细胞的募集进行抑制在很多种疾病中是有益的。

CCR5也是HIV-1和其它病毒的共同受体，其允许这些病毒进入细胞。通过用CCR5拮抗剂阻断所述受体或用CCR5激动剂诱导受体内化(receptorinternalisation)来保护细胞免受病毒感染。

在PCT/SE2005/000574(WO 2005/101989)中公开了具有药物活性的哌啶衍生物。所公开的化合物之一是1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]丙基}-4-[3-甲基-5-(三氟甲基)-4H-1，2，4-三唑-4-基]哌啶(比较例化合物A)。本发明化合物具有特别有利的功效和/或其它有益的药物性质，其优于比较例化合物A。

发明内容

本发明提供4-[3-(1，1-二氟乙基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基]-1-{(1R，3R)-3-(3，5-二氟苯基)-1-甲基-3-[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶(I)或其可药用盐：

合适的可药用盐包括酸加成盐(加成物)，例如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、乙酸盐、延胡索酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐或甲酸盐。

本发明化合物可按溶剂化物(例如水合物)的形式存在，并且本发明涵盖所有这样的溶剂化合物。

可通过在PCT/SE2005/000574(WO 2005/101989)中公开的任何合适的方法来制备本发明化合物。