[发明专利](1R,6S)-2-氮杂双环-[4.3.0]壬烷-8,8-二膦酸及其在治疗和预防骨疾病例如骨质疏松或帕哲氏病方面的用途

权利要求书

1.一种化合物，所述化合物为光学纯的(1R,6S)-2-氮杂双环-[4.3.0] 壬烷-8,8-二膦酸。

2.一种药物组合物，所述组合物包含纯度至少95%的对映体(1R,6S)- 2-氮杂双环-[4.3.0]壬烷-8,8-二膦酸或其盐和药用赋形剂。

3.如权利要求2所述的药物组合物，其中所述药物组合物为口服剂 型。

4.如权利要求3所述的药物组合物，其中所述口服剂型为片剂。

5.如权利要求1中所述的化合物在制备治疗或预防骨代谢疾病的药物 中的用途，所述骨代谢疾病选自由下列组成的组：骨质疏松、帕哲 氏病、骨帕哲氏病、甲状旁腺机能亢进、恶性肿瘤高血钙、溶骨性 骨转移瘤、进行性骨化性肌炎、全身性钙质沉着、关节炎、神经 炎、滑囊炎和肌腱炎。

6.如权利要求5所述的用途，其中所述化合物为口服剂型。

7.如权利要求6所述的用途，其中所述口服剂型为片剂。

8.如权利要求5所述的用途，其中所述骨代谢疾病为骨质疏松。

9.如权利要求5所述的用途，其中所述骨代谢疾病为帕哲氏病。

10.一种制备纯度至少95%的(1R,6S)-2-氮杂双环-[4.3.0]壬烷-8,8-二 膦酸对映体化合物或其盐的方法，所述方法包括：

a.通过使用氢化物还原剂将下式的[4R-4α,9α,9a.α]-1,6-二 氧-4-苯基八氢吡啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-9-羧酸甲酯

还原形成下式N-(1R-苯基-2-羟基乙基)-2S,3R-双（羟甲基）哌啶

b.氢化所得的N-(1R-苯基-2-羟基乙基)-2S,3R-双（羟甲基）哌啶 转化形成下式2S,3R-双（羟甲基）哌啶：

c.通过保护其醇基团和其胺基团将所得的2S,3R-双（羟甲基）哌 啶转化形成下式N-(对甲苯磺酰)-(2S，3R)-哌啶-2,3-二甲基双 对甲苯磺酸酯：

d.将所得的N-(对甲苯磺酰)-(2S，3R)-哌啶-2,3-二甲基双对甲苯 磺酸酯烷基化形成下式包括酯保护基团的四乙基2-对甲苯磺酰- (1R,6S)-2-氮杂双环[4.3.0]壬烷-8,8-二膦酸酯：

和

e.通过用酸水溶液水解从所得的四乙基2-对甲苯磺酰-(1R,6S)-2- 氮杂双环[4.3.0]壬烷-8,8-二膦酸酯中移除酯保护基来形成对 映体化合物(1R,6S)-2-氮杂双环-[4.3.0]壬烷-8,8-二膦酸或其 盐，它有最多5%的(1R,6S)-2-氮杂双环-[4.3.0]壬烷-8,8-二 膦酸对映体化合物。

11.如权利要求2-4任一所述的药物组合物，其中所述的药物组合物 的特征在于，与消旋的2-氮杂双环-[4.3.0]壬烷-8,8-二膦酸或 有最多5%的(1R,6S)-2-氮杂双环-[4.3.0]壬烷-8,8-二膦酸的 (1S,6R)-2-氮杂双环-[4.3.0]壬烷-8,8-二膦酸的法尼基焦磷酸 盐合成酶抑制效应相比，所述药物组合物的法尼基焦磷酸盐合 成酶抑制效应增加。

12.如权利要求2-4任一所述的药物组合物，其中所述的对映体的纯 度为至少98%。

13.如权利要求11所述的药物组合物，其中所述的对映体的纯度为 至少98%。

14.如权利要求2-4任一所述的药物组合物，它含有对映体 (1R,6S)-2-氮杂双环-[4.3.0]壬烷-8,8-二膦酸的盐。

15.如权利要求11所述的药物组合物，它含有对映体(1R,6S)-2-氮 杂双环-[4.3.0]壬烷-8,8-二膦酸的盐。

16.如权利要求12所述的药物组合物，它含有对映体(1R,6S)-2-氮 杂双环-[4.3.0]壬烷-8,8-二膦酸的盐。