[发明专利](1R,6S)-2-氮杂双环-[4.3.0]壬烷-8,8-二膦酸及其在治疗和预防骨疾病例如骨质疏松或帕哲氏病方面的用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种新物质组合物，制备所述新物质组合物的方法，包含所述新组合物的药物组合物，以及在治疗诸如骨质疏松、帕哲氏病(畸形性骨炎)、甲状旁腺机能亢进、恶性肿瘤高血钙、溶骨性骨转移瘤、进行性骨化性肌炎、全身性钙质沉着、关节炎、神经炎、滑囊炎和肌腱炎之类的骨病方法中使用所述组合物。 

发明背景 

本发明涉及一种新型化合物，并且还涉及包含本发明的新型化合物的药物组合物。本发明还涉及一种制备本发明的新型化合物的方法。最后，本发明涉及一种通过利用本发明的化合物或药物组合物来治疗或预防特征在于钙和磷酸盐代谢异常的病症的方法。 

许多可使人和低级动物受折磨的病症涉及异常的钙和磷酸盐代谢。这些病症可分成两大类： 

(1)特征在于钙和磷酸盐的异常流失，导致普遍或特定的骨丢失，或体液中过高的钙和磷酸盐含量的病症，如骨质疏松、溶骨性骨转移瘤和帕哲氏病。此类病症本文有时称为病理性硬组织脱矿质。 

(2)导致体内钙和磷酸盐异常沉积或由体内钙和磷酸盐异常沉积引起的病症，如关节炎。这些病症本文有时称为病理性钙化。 

已有多种多磷酸衍生物被提议用于治疗和预防涉及钙和磷酸盐代谢异常的病症。例如，美国专利3,683,080公开了包含聚膦酸酯，特别是二膦酸酯的组合物，以及它们在抑制动物组织内磷酸钙的异常沉积和流失方面的用途；美国专利4,230,700公开了包含某些膦酸酯化合物(如，环烷基取代的羟乙烷基二膦酸酯)并组合以类维生素D化合物的组合物，可用于抑制动物组织内的磷酸钙流失；美国专利3,988,443公开了氮杂环烷- 2，2-二膦酸酯化合物，所述化合物可用作多价螯合剂和治疗与动物体内难溶性钙盐异常沉积或溶解有关的病症的药剂；并且欧洲专利公布189,662公开了多种具体的环状二膦酸酯化合物，可用作多价螯合剂或治疗特征在于钙和磷酸盐代谢异常的病症的药剂。所有这些专利和专利申请的公开均全部以引用方式并入本文中。 

尽管有上述和更多其它专利研究二膦酸盐在治疗骨代谢病症方面的用途，但仍然有必要继续研究新的骨活性物质。因此，本发明的目的是提供新型骨活性二膦酸酯化合物，其具有相对高的抑制骨再吸收能力。此外，本发明的一个目的是提供具有低毒性和有利治疗指数的新型骨活性二膦酸酯化合物。本发明的另一个目的是提供可用于治疗和预防钙和磷酸盐代谢异常的药物组合物。此外，本发明的另一个目的是提供用于治疗或预防特征在于人或低级动物的钙和磷酸盐代谢异常的病症的方法。 

美国专利4,868,164公开了具有含氮饱和的二环的与环戊烷稠合的环化合物，所述稠合环被膦酸酯基孪二取代。优选的是取代或未取代的八水合氮茚二膦酸酯化合物，特别是取代或未取代的八水合1-氮茚-6，6-二膦酸化合物，以及它们的可药用盐和酯。‘164专利还公开了包含安全和有效量的所述化合物和药用载体的药物组合物。 

1R，6S和1S，6R异构体的外消旋混合物是美国专利4,868,164的研究对象。‘164专利描述了所述外消旋混合物，具体地讲是其它对映体(1S，6R)的顺式环状连接体。外消旋混合物和1S，6R对映体也描述于1990年发表的论文中。(Ebetino等人，“Studies on a Potent New AntiresorptiveBisphosphonate Class：Cis-Octahydro-1-pyrindine-6，6-Bisphosphonic Acid，Ne-58025 and its Analogues”In：Osteoporosis1990，3，第3届International Symposium on Osteoporosis，Copenhagen，Denmark，1990年10月14至20日，C.Christiansen和K.Overgaard编，Handelstrykkeriet Aalborg Aps，Aalborg，Denmark，1990，1344-1346页)。