[发明专利]作为痕量胺相关受体(TAAR)的配体的新的2-咪唑类

说明书

本发明涉及式I化合物以及可药用酸加成盐

其中

X-R¹是-CH₂-，并且

Y-R²是-CH(低级烷氧基)-、-CH(低级烷基)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂- 或-CH₂-；

或者

X-R¹是-NH-，并且

Y-R²是-CH(低级烷基)-或-CH₂-；

Ar是苯基或萘基，该环任选被一个或两个取代基取代，所述的取代基 选自卤素、低级烷氧基、低级烷基或被卤素取代的低级烷基；

除了以下化合物

2-苯乙基-1H-咪唑盐酸盐，

2-(3，4-二氯-苯氧基甲基)-1H-咪唑盐酸盐，

2-(2-氯-苯氧基甲基)-1H-咪唑盐酸盐，

2-(2，3-二氯-苯氧基甲基)-1H-咪唑，

苄基-(1H-咪唑-2-基)-胺，

(4-氯-苄基)-(1H-咪唑-2-基)-胺，和

(2-氯-苄基)-(1H-咪唑-2-基)-胺。

已知化合物例如在以下提及的参考文献中描述，或者包括在公开的化 学品库中。

A：2-苯乙基-1H-咪唑盐酸盐(CAS 84694-97-3)

B：2-(3，4-二氯-苯氧基甲基)-1H-咪唑盐酸盐(CAS 43111-25-7)

C：2-(2-氯-苯氧基甲基)-1H-咪唑盐酸盐(CAS 29786-72-9)

D：2-(2，3-二氯-苯氧基甲基)-1H-咪唑(CAS 87477-48-3)

E：苄基-(1H-咪唑-2-基)-胺(CAS 14700-66-4)

F：(4-氯-苄基)-(1H-咪唑-2-基)-胺(CAS 21714-30-7)

G：(2-氯-苄基)-(1H-咪唑-2-基)-胺(CAS 21722-18-9)

本发明包括所有的外消旋混合物、所有它们相应的对映异构体和/或旋 光异构体。

另外，式I化合物的所有互变异构体形式也包括在本发明中。

已经发现式I化合物对痕量胺相关受体(TAAR)、特别是TAAR1具有 很好的亲和性。

化合物可以用于治疗抑郁症、焦虑症、双相性精神障碍、注意缺陷多 动症(ADHD)、应激相关障碍、精神病性精神障碍例如精神分裂症、神经 疾病例如帕金森病、神经变性障碍例如阿尔茨海默病、癫痫、偏头痛、高 血压、物质滥用和代谢障碍例如进食障碍、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖 症、血脂异常、能量消耗和同化障碍、体温内环境稳定障碍和功能障碍、 睡眠和昼夜节律障碍以及心血管障碍。

典型的生物源胺(5-羟色胺、去甲肾上腺素、肾上腺素、多巴胺、组胺) 作为神经递质在中枢和外周神经系统中发挥重要作用[1]。它们的合成和存 贮，以及它们释放后的降解和重摄取受到严格调控。已知生物源胺水平的 失调是对许多病理学条件下改变的脑功能的响应[2-5]。第二类内源性胺化 合物，即所谓的痕量胺(TA)在结构、代谢和亚细胞定位方面与典型的生物 源胺显著重叠。TA包括对-酪胺、β-苯乙胺、色胺和章鱼胺，并且它们通 常以比典型的生物源胺更低的水平存在于哺乳动物神经系统中[6]。

它们的失调与多种精神疾病例如精神分裂症和抑郁症[7]以及其它病 症例如注意缺陷多动症、偏头痛、帕金森病、物质滥用和进食障碍[8、9] 有关。