[发明专利]制备坎地沙坦西酯的一种晶型的方法

说明书

发明领域

本发明涉及坎地沙坦西酯的一种晶型、用于制备这种晶型的方法、包含所述晶型的组合物、以及所述晶型用于治疗高血压的用途。

发明背景

坎地沙坦西酯是2-乙氧基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸，1-[[(环己基氧基)羰基]氧基]乙酯的INN(国际非专利药名)，具有以下结构式：

坎地沙坦西酯是一种用作抗高血压药的活性成分，其在欧洲专利申请EP-A-0459136中第一次公开。

在所述专利申请的实验实施例1中，通过得自X射线衍射图和红外光谱吸收频率的数据确定了一种被称为C型的晶型。

还描述了可以通过将粗产物、或无定形的产物、和/或不同于C型晶型的晶态产物在适合的溶剂中在-5℃到40℃(优选0℃到25℃)的温度搅拌得到所述C型晶型。

在适合的溶剂中，报告了短链醇(例如，甲醇、乙醇、异丙醇)、短链醇与水的混合物、以及短链酮(例如，丙酮)与水的混合物。优选溶剂∶水比例包括从4∶1到1∶1。上述专利申请还教导了对于溶剂的量没有限制，但是一般是要进行结晶的产物重量的2到30倍。还报告了在没有得到C型晶型的情况中，可以加入C型晶体的晶种以促进结晶。

除了上述关于制备C型晶型的方法的一般指示之外，所述专利申请没有提供用于获得这种晶型的任何具体的实施方案。

在H.Matsuna ga等人，Chem.Pha rm.Bull.，1999，47(2)，182-186中描述了通过DSC热分析图、X射线衍射图、红外光谱、和固态的¹³C-NMR光谱确定的两种晶型，即I型和II型。

将EP-A-0459136中描述的C型的数据与在所述论文中描述的I型的数据进行比较，可以推断它们是相同的结晶多晶型物。

Matsunaga等人还描述了I型是稳定的坎地沙坦西酯晶型，并且其可以通过使任何所述化合物在丙酮和水的混合物(3∶1，v/v)中重结晶而从无定形形式或II型结晶得到。所述论文报告了在公开的试验中使用的I型具有99.4％的结晶学纯度，但是没有公开用于得到I型的具体的方法。

在本说明书的比较例2中，根据上述论文的指示以比例为3∶1(v/v)的丙酮/水混合物中复制坎地沙坦西酯的结晶化，并且观察到得到的坎地沙坦西酯I型晶体表现出在80℃进行的加速稳定性试验中稳定性不足，并且具有高含量的II型作为杂质，所述II型在所述加速稳定性试验中表现出高的不稳定性。

因此，需要提供制备具有适合的结晶学纯度的坎地沙坦西酯I型的方法，以实现更好的活性成分稳定性。

本发明人开发了用于制备II型含量低于1％w/w的坎地沙坦西酯I型晶体的方法，所述坎地沙坦西酯I型晶体表现出改善的稳定性并且适合用于药物组合物中。

发明内容

本发明的目的是制备II型含量低于1％(w/w)的坎地沙坦西酯I型的方法。

本发明的目的另外包括坎地沙坦西酯I型，其中II型的含量低于1％(w/w)。

本发明的目的另外包括可以通过本发明的方法得到的坎地沙坦西酯I型。

本发明的另一个目的是包括坎地沙坦西酯I型的药物组合物，其中II型的含量低于1％(w/w)。

本发明的目的另外包括其中II型的含量低于1％(w/w)的坎地沙坦西酯I型用于制备药物的用途，所述药物用于治疗高血压。

附图简述

图1说明根据本发明制备的坎地沙坦西酯I型的粉末X射线衍射图。纵座标代表计数的数目，横坐标代表作为2θ角的峰位。

图2说明根据本说明书中的制备例1制备的坎地沙坦西酯II型的粉末X射线衍射图。纵座标代表计数的数目，横坐标代表作为2θ角的峰位。

图3说明用于量化坎地沙坦西酯II型与I型的混合物中的坎地沙坦西酯II型含量的校准曲线。所述校准曲线是由表示为计数x°2θ的强度(面积)构建的，所述X°2θ对应于在坎地沙坦西酯I型和II型的混合物进行粉末X射线衍射得到的粉末X射线衍射图的7°到7.5°的2θ角。纵座标代表II型的百分比，横坐标代表表示为计数x°2θ的强度(面积)。

图4说明包括从起点到各自纵座标和横坐标的数值2的校准曲线的区域的放大图。校准曲线表示位字母A。在校准曲线两侧相应于99％置信区间的两个曲线表示为字母B，也在校准曲线的两侧并且比曲线B更远离校准曲线的相应于99％预测极限的曲线表示为字母C。从对应于存在于I型中的1％和0.5％坎地沙坦西酯II型的纵座标绘制的水平虚线分别与预测极限的曲线相交在横坐标值对应于23和18.5计数x°2θ处。