[发明专利]用于制备4，4’-（1-甲基-1，2-乙二基）-双-（2，6-哌嗪二酮）的新方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种4，4′-(1-甲基-1，2-乙二基)-双-(2，6-哌嗪二 酮)的新颖制备方法。特别是本发明涉及以改良的品质和产率制备 4，4′-(1-甲基-1，2-乙二基)-双-(2，6-哌嗪二酮)的新颖方法。此 外，本发明涉及用于该方法的新颖中间体化合物。

现有技术

4，4′-(1-甲基-1，2-乙二基)-双-(2，6-哌嗪二酮)具有通式(I)

式(I)化合物可以两种对映异构体形式存在，亦即(S)-(+)-4，4′- (1-甲基-1，2-乙二基)-双-(2，6-哌嗪二酮)，也称作右雷佐生 (Dexrazoxan)及(R)-(-)-4，4′-(1-甲基-1，2-乙二基)-双-(2，6- 哌嗪二酮)，也称作左雷佐生(Levorazoxan)，以及以外消旋形式(S，R) -4，4′-(1-甲基-1，2-乙二基)-双-(2，6-哌嗪二酮)存在，也称作雷 佐生(Razoxan)。用于本发明，“式(I)化合物”或“4，4′-(1-甲 基-1，2-乙二基)-双-(2，6-哌嗪二酮)”既意指S-对映异构体、R- 对映异构体，还意指外消旋体。

与其立体化学无关，式(I)化合物具有抗肿瘤作用。特别重要的 是在过去，式(I)化合物的S-对映异构体亦即右雷佐生，已知用于对 抗肿瘤和其它癌症形式有效，也联合其它抗癌剂用作协同增效剂。特 别是发现，鉴于肉瘤、淋巴肉瘤及白血病，当将右雷佐生与阿霉素 (Adriamycin)联合用于治疗方案时，显示活性且特别有效。

长期以来，于现有技术中已知各种式(I)化合物的制备方法。例 如于美国专利号3,941,790及4,275,063，Creighton，描述了三种制 备双二酮基哌嗪的制备方法，其中也包括式(I)化合物。在第一方法 中，(S)-1，2-二氨基丙烷与氯乙酸反应形成(S)-1，2-二氨基丙烷- 四乙酸。随后，四乙酸与甲酰胺在氮气下于升高的温度下反应生成相 应的式(I)化合物。在第二方法中，四乙酸如前文所述那样制备，通 过与氨气反应转化为相对应的四乙酸酰胺，随后后者通过加热而环化 为多磷酸或酚。当四乙酸于加热期间倾向于脱羧时应是特别有利的。 至于第三方法提及，将四腈与酰胺钠在甲酰胺中反应，随后用氯化氢 于甲醇中处理所得产物。根据Creighton，这种替代方法具有低温工艺 的优点。所有这些方法皆为立体选择性方法，即所采用的呈四乙酸、 四酰胺或四腈形式的中间体化合物应已经以式(I)化合物所期望的立 体化学构型存在。

于前述方法所采用的中间体化合物诸如四乙酸可以不同方式制 备。除了前述已经列举的制备方法之外，例如英国专利号978.724，J.R. Geigy AG中还描述了一种四乙酸的形成方法，其中二胺与甲醛及氰化 氢反应以形成四腈，四腈经过皂化。于美国专利号2.461.519中， Bersworth等人教导了一种通过1，2-二氨基丙烷与甲醛及氰化钠于碱 性pH值下反应制备1，2-二氨基丙烷-四羧酸的方法。

式(I)化合物的制备中的主要问题通常为中间体化合物的耗费的 纯化，以商业标准难以实现。例如在大量方法中，中间体化合物诸如 四乙酸连同作为副产物的大量碱金属盐一起获得，该副产物于式(I) 化合物环化之前必须进行分离。

前述制备方法的这些问题特别是基于下述事实，即所采用的四乙 酸同样例如四酰胺类、四腈类、及式(I)化合物本身为强极性的亲水 物质，并与制备方法中所需的强碱形成盐。结果这总是导致未反应的 前体化合物与获得的副产物所必要的分离困难。

于已知制备方法中在前体化合物的纯化中和由于前体化合物的纯 化所引发的问题详细描述于P.L.MacDonald的国际专利申请号 93/08172中。因此为了解决这些问题建议一种制备式(I)化合物，具 体而言右雷佐生，的方法，其中右雷佐生应以高产率获得，而于环化 为右雷佐生之前并不进行四乙酸-中间体化合物的纯化。但通过该方 法，右雷佐生是连同较高量的盐副产物一起获得，结果导致不含盐的 右雷佐生的获得困难。