[发明专利]制备3,5-二-o-酰基-2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ-内酯的方法

权利要求书

1.制备式2化合物的方法，

其中R独立地是C_1-6-烷基、苯基-C_1-6-烷基或苯基，

该方法包括以下步骤：

a)使下式化合物

其中R¹是C_1-4-烷基，

与碱和下式化合物反应，

其中R²是C_1-4-烷基，

形成下式化合物的混合物，

其中R¹和R²如上；

b)使以下化合物混合物

其中R¹和R²如上，

与能够水解式23化合物为相应的羧酸的酶反应，分离化合物22和24的混 合物；

c)通过酸处理转化以下化合物混合物

其中R¹和R²如上，

为以下化合物混合物，

d)用下式的酰卤

RCOX

其中R如上，且X是卤素，或用酸酐

RC(O)O(O)CR

其中R如上，

在碱存在下酰化以下化合物的混合物，

形成以下化合物混合物，

其中R如上；

e)在有机溶剂中重结晶以下化合物的混合物，

其中R如上，分离式2化合物。

2.根据权利要求1的方法，其中R是苯基，R¹是甲基、乙基或正丁 基，R²是甲基或乙基，X是氯。

3.根据权利要求1的方法，其特征在于用于反应步骤a)的碱选自二异 丙基氨基锂、2，2，6，6-四甲基哌啶锂和六甲基二硅基氨基锂。

4.根据权利要求1的方法，特征在于用于步骤b)中的酶是南极假丝酵 母脂肪酶2(CALB)。

5.根据权利要求1或4的方法，特征在于步骤b)中的酶促水解在水性 缓冲介质中、在pH 7.0至7.5和温度20℃至45℃进行。

6.根据权利要求1的方法，特征在于在步骤b)中化合物22和24的混 合物通过用有机溶剂萃取反应混合物而回收。

7.根据权利要求1的方法，特征在于步骤c)中的酸处理用选自乙酸、 硫酸、盐酸、甲磺酸或三氟乙酸的酸进行。

8.根据权利要求1或7的方法，特征在于用于步骤d)中酰化的碱是叔 胺。

9.根据权利要求1的方法，特征在于步骤d)的酰化用苯甲酰氯进行。

10.根据权利要求1的方法，特征在于步骤e)中的重结晶用选自甲 醇、乙醇、正丙醇和异丙醇的脂肪族醇进行。

11.根据权利要求1或10的方法，特征在于步骤e)中的重结晶使用异 丙醇。