[发明专利]制备3,5-二-o-酰基-2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ-内酯的方法

说明书

本发明提供制备3，5-二-o-酰基-2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸(ribono)-γ-内 酯衍生物的新方法，

其是制备1-(2-脱氧-2-氟-2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)胞嘧啶的关键中间体

其是一种具有强效和选择性抗丙型肝炎病毒活性的化合物(PCT公开WO 2005/003147)。

众多制备中间体2的合成路线已经公开于PCT公开WO 2006/012440 中，但这些合成路线具有高生产成本和商业规模生产技术困难的缺点。大 量不对称二羟化催化剂(AD-mix-β)、氟化剂三氟化二乙基氨基硫和Wittig 试剂的使用是主要的成本消耗者。高毒性试剂如AD-mix-β、高反应性试剂 如三氟化二乙基氨基硫和中间体的色谱分离使得难度提高。

本发明的目的是发现不具有本领域已知合成法的已知缺陷的备选合成 方法。

该目的可用以下所示本发明方法实现。

制备下式化合物的方法

其中R独立地是C_1-6-烷基、任选取代的苯基-C_1-6-烷基或任选取代的苯基， 包括一个或多个以下步骤：

(a)使下式化合物

其中R¹是C_1-4-烷基，

与碱和下式化合物反应，

其中R²是C_1-4-烷基，

形成以下化合物的混合物

其中R¹和R²如上；

b)使以下化合物的混合物

其中R¹和R²如上，

与能够水解式23化合物为相应羧酸的酶反应，分离化合物22和24的混合 物；

c)通过酸处理转化以下化合物混合物

其中R¹和R²如上，

为以下化合物混合物，

d)用下式的酰卤

RCOX

其中R如上，且X是卤素，或用酸酐

RC(O)O(O)CR

其中R如上，

在碱存在下酰化以下化合物混合物，

形成以下化合物混合物，

其中R如上；

e)在有机溶剂中重结晶以下化合物的混合物

其中R如上，分离式2化合物。

本文所用以下术语具有以下含义：

本文所用的术语“苯基-C_1-6-烷基”指的是被苯基取代的C_1-6-烷基，优 选苄基。

术语“任选取代的苯基-C_1-6-烷基”或“任选取代的苯基”指的是C_1-3- 烷基取代的苯基-C_1-6-烷基或C_1-3-烷基取代的苯基。

术语“C_1-4-烷基”或“C_1-6-烷基”指的是甲基、乙基、正丙基、异丙 基、正丁基、仲丁基、叔丁基或还有戊基及其异构体和己基及其异构体。

术语“卤素”指的是氯、溴、碘和氟，优选氯。

在本发明方法的优选实施方案中，取代基具有以下含义：R是苯基， R₁是甲基、乙基或正丁基，优选乙基，R₂是甲基或乙基，优选甲基，X是 氯。

步骤a)

步骤a)要求使下式化合物

其中R¹是C_1-4-烷基，

与碱和下式化合物反应，

其中R²是C_1-4-烷基，

形成以下化合物的混合物，