[发明专利]作为TRPV1受体拮抗剂的O-取代-二苄基脲衍生物

说明书

发明领域

本发明涉及香草素受体拮抗剂，特别涉及拮抗香草素TRPV1受体的 O-羟基烷基二苄基脲衍生物。

技术背景

最近的试验证据表明，在炎性状态过程中，香草素TRPV1受体(瞬时 受体电位通道)的表达增加。这表明香草素受体拮抗剂能够用于治疗炎性疼 痛状态，例如慢性神经性疼痛、膀胱过度活动综合征、痔、炎性痛觉过敏、 介入术后疼痛、拔牙、呼吸道与胃肠道疾病。

许多香草素受体拮抗剂为已知的；其中一些衍生于辣椒素，并被称为 辣椒素拮抗剂。

发明描述

本发明涉及式(I)的化合物，其中：

R选自卤素、烷基、烷氧基、芳基和杂芳基；

R₁选自2-羟基乙基、2，3-二羟基丙基、3-羟基丙基、2，2-二羟基乙基、 3，3-二羟基丙基、1，3-二氧戊环-乙基、1，3-二噁烷-甲基、1，3-二氧戊环-甲基、 1，3-二噁烷-乙基、3-氟-2-羟基丙基、3-羧基-2-羟基-丙基、3-氯-2-羟基丙基、 2-羟基-丙烯-2-基、吗啉代乙基、哌嗪-1-基乙基、羟基甲基、苄基、4-(羟 基甲基)苄基、4-氯苄基、4-氟苄基和4-羟基苄基；

R₂是叔丁基或三氟甲基；

R₃独立地选自氢、羧基、氰基、烷基或羟基烷基， 包括其所有可能的旋光异构体和非对映异构体。

为了本申请的目的：

术语“卤素”是指选自氟、氯、溴或碘的卤素原子；

术语“烷基”是指直链或支链(C₁-C₄)烷基；

术语“烷氧基”是指直链或支链(C₁-C₄)烷氧基；

术语“芳基”是指苯基，其任选地被一个或多个如上文所定义的卤素、 烷基、烷氧基，氰基或氨基取代，其彼此可以相同或不同；

术语“杂芳基”是指包含一个或多个氮、氧或硫原子的5或6元杂环， 其彼此可以相同或不同，例如吡咯、噻吩、呋喃、咪唑、噻唑、异噻唑、噁 唑、吡啶或嘧啶。

第一组优选的式(I)的化合物是下述化合物，其中：

R是氯或溴；

R₁是2-羟基乙基；

R₂是叔丁基或三氟甲基；

R₃是氢。

第二组优选的式(I)的化合物是下述化合物，其中：

R是氯或溴；

R₁是2，3-二羟基丙基；

R₂是三氟甲基；

R₃是氢。

第三组优选的式(I)的化合物是下述化合物，其中：

R是甲基、苯基、吡啶或4-(取代的)-苯基；

R₁是(R)-(-)-2，3-二羟基丙基；

R₂是三氟甲基；

R₃是氢。

第四组优选的式(I)的化合物是下述化合物，其中：

R是氯或溴；

R₁是(R)-(-)-2，3-二羟基丙基；

R₂是三氟甲基；

R₃是氢。

特别优选的化合物的实例是：

1-[4-(2-羟基乙氧基)-2-溴-5-甲氧基苄基]-3-[4-(三氟甲基)-苄基]脲；

1-[4-(2-羟基乙氧基)-2-氯-5-甲氧基苄基]-3-[4-(三氟甲基)-苄基]脲；

1-[4-(2-羟基乙氧基)-2-溴-5-甲氧基苄基]-3-[4-(叔丁基)-苄基]脲；

1-[4-(2-羟基乙氧基)-2-氯-5-甲氧基苄基]-3-[4-(叔丁基)-苄基]脲；

1-[4-(2，3-二羟基丙氧基)-2-氯-5-甲氧基苄基]-3-[4-(三氟甲基)-苄基]脲；

1-[4-(2，3-二羟基丙氧基)-2-溴-5-甲氧基苄基]-3-[4-(三氟甲基)-苄基]脲；