[发明专利]用于治疗癌症的咪唑啉酮基氨基嘧啶化合物

说明书

发明背景

Plk1属于以已知为polo box结构域的磷酸丝氨酸/苏氨酸结合结构 域为特征的蛋白质激酶的小家族。Plk1在细胞周期的调节上起着中心 作用。在众多功能当中，Plk1被认为能调节有丝分裂的起始、发展和 离去，即当癌细胞分裂时的阶段。因此，阻断癌细胞中的Plk1可防止 它们的分裂或有丝分裂。

已经确定了干涉有丝分裂的有效力的抗癌药剂，如长春花生物碱 紫杉类药物和拓朴异构酶II抑制剂 是抑制26S蛋白体的抗肿瘤剂。然而， 这些药物对正常的非分裂性细胞引起相当大的副作用。具体地说Plk 抑制剂的目标针对分裂性细胞并可能能够避免不希望有的毒性。

Plk1的抑制剂是现有技术中已知的。参见例如WO 06/066172。另 外，WO 06/021548公开某些二氢蝶啶酮类似物(例如，BI-2536)作为Plk1 的抑制剂。目前，BI-2536处于第II阶段临床试验中但具有高的清除率 (CL＞1000ml/min)并且由于在人体中骨髓抑制作用而受到剂量限制。仍 然需要具有改进效力或药物动力学性能的抑制Plk1的其它化合物。也 理想的是具有能够口服给药的Plk1抑制剂。

本发明提供被认为在临床上可用于通过抑制Plk1来治疗癌症的新 型咪唑啉酮基氨基嘧啶化合物。这些化合物中的某些被认为具有与在 WO 06/066172中公开的化合物相比得到改进的效力。另外，这些化合 物中的某些被认为具有与BI-2536相比得到改进的药物动力学性能。此 外，由于所试验的本发明化合物的口服生物利用率，可以相信这些化 合物中的某些可以口服给药。

本发明的概述

本发明提供通式I的化合物：

通式I

其中：

R¹是氢，羟基，羟甲基，卤素，甲基，氟甲基，C₁-C₂烷氧基，氨 基，或甲基氨基；

R²是氢，卤素，或氰基；

R³是氢或卤素；

前提条件是，R¹、R²和R³中的至少一个是氢；和

R⁴是氢，卤素或甲基；或

它的药物学上可接受的盐。

本发明提供了治疗在哺乳动物体内的选自于非小细胞肺癌，口咽 癌，食道癌，胃癌，黑素瘤，皮肤的表皮样癌，乳腺癌，卵巢癌，子 宫内膜癌，结肠直肠癌，神经胶质瘤，胶质母细胞瘤，甲状腺癌，子 宫颈癌，胰腺癌，前列腺癌，肝胚细胞瘤和非霍奇金淋巴瘤癌症当中 的癌症的方法，该方法包括对需要该治疗的哺乳动物施用治疗有效量 的通式I的化合物或它的药物学上可接受的盐。

本发明还提供药物组合物，它包括通式I的化合物或它的药物学上 可接受的盐，和相结合使用的药物学上可接受的赋形剂、载体或稀释 剂。

本发明还提供用于药物的制备中的通式I的化合物或它的药物学 上可接受的盐。另外，本发明提供了通式I的化合物或它的药物学上可 接受的盐，它用于制备治疗在哺乳动物体内癌症的药物，该癌症选自 于非小细胞肺癌，口咽癌，食道癌，胃癌，黑素瘤，皮肤的表皮样癌， 乳腺癌，卵巢癌，子宫内膜癌，结肠直肠癌，神经胶质瘤，胶质母细 胞瘤，甲状腺癌，子宫颈癌，胰腺癌，前列腺癌，肝胚细胞瘤和非霍 奇金淋巴瘤癌症。另外，本发明提供了适合于治疗选自于非小细胞肺 癌，口咽癌，食道癌，胃癌，黑素瘤，皮肤的表皮样癌，乳腺癌，卵 巢癌，子宫内膜癌，结肠直肠癌，神经胶质瘤，胶质母细胞瘤，甲状 腺癌，子宫颈癌，胰腺癌，前列腺癌，肝胚细胞瘤和非霍奇金淋巴瘤 癌症当中的癌症的药物组合物，该组合物包括通式I的化合物或它的药 物学上可接受的盐，和相结合使用的一种或多种药物学上可接受的赋 形剂、载体或稀释剂。

本发明还提供以下通式的化合物：

其中：

R¹是氢，羟基，卤素，甲基，C₁-C₂烷氧基，氨基，或甲基氨基；

R²是氢，卤素，或氰基；

R³是氢或卤素；