[发明专利]用于治疗耳鸣和耳聋的包含NK-1受体拮抗剂和SSRI的组合物

说明书

本发明涉及NK1受体拮抗剂单独或与选择性5-羟色胺再摄取抑制剂 (SSRI)组合在治疗耳鸣和/或耳聋中的新用途。

P物质是一种短链多肽，其用作神经递质和神经调节剂。它属于速激肽 神经肽家族。在中枢神经系统中，P物质与情感障碍、焦虑、应激反应、强 化、神经发生、呼吸节律、神经毒性、恶心/呕吐和疼痛的调节相关连。P物 质的内源性受体是神经激肽1受体(NK1受体)。许多NK1受体拮抗剂是已 知的，包括阿瑞匹坦(Emend^TM)，其用于预防急性和延迟型化疗引起的恶心 和呕吐以及用于预防术后恶心和呕吐。NK1受体拮抗剂的其它潜在用途包括 治疗焦虑和抑郁症、疼痛、炎性疾病、膀胱过度活动症、变应性疾病、CNS 疾病、皮肤疾病、咳嗽和胃肠道疾病。

选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)是用于治疗抑郁症、焦虑和惊恐性 病症以及人格障碍的一类抗抑郁药。它们通过抑制神经递质5-羟色胺(5-羟基 色胺)再摄取到突触前的裂缝中，即抑制突触前的裂缝中5-羟色胺的水平增 加起作用。有一些市场上销售的SSRI，包括西酞普兰、帕罗西汀、舍曲林、 氟西汀和氟伏沙明。

US6117855描述了CNS-渗透的NK1受体拮抗剂与抗抑郁药或抗焦虑药 一起用于制备用于治疗或预防抑郁症和/或焦虑的药物中的用途。

WO2004/091624(Glaxo Group Limited)涉及治疗组合药物(combination)， 其包含帕罗西汀或其生理学上可接受的盐或溶剂合物和2-(S)-(4-氟-2-甲基- 苯基)-哌嗪-1-羧酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺或其生理 学上可接受的盐或溶剂合物，涉及含有所述组合药物的药物组合物以及它们 在治疗抑郁症和/或焦虑中的用途。

WO2004/004122(Glaxo Group Limited)涉及治疗组合药物，其包含帕罗 西汀或其生理学上可接受的盐或溶剂合物和4-(S)-(4-乙酰基-哌嗪-1- 基)-2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙 基]-甲基-酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物，涉及含有所述组合的药物 组合物以及它们在治疗抑郁症和/或焦虑中的用途。

WO2004/091615(Glaxo Group Limited)涉及治疗组合药物，其包含帕罗 西汀或其生理学上可接受的盐或溶剂合物和2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯 基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-羧酸 [1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺或其药学上可接受的盐或溶 剂合物，涉及含有所述组合药物的药物组合物以及它们在治疗抑郁症和/或焦 虑中的用途。

耳鸣，亦称为耳中响声，已经被定义为″在物主头部以一种非自愿的方 式产生的声音的有知觉的表达″。这种症状在一般人群的约10-15％中发现， 在一般人群中的0.5-1％达到伤残的严重程度。耳鸣是多病因引起的症状。它 通常与感觉神经性耳聋有关，但是可在听觉传导通路内的许多着火点发生。 耳鸣，经历内部发生的声音，可以通过它的音调、响度、音色和相关的痛苦 表现。约40％的耳鸣患者还遭受听觉过敏、讨厌的敏感性和遭受不会造成大 部分个体麻烦的日常生活声音的痛苦。

目前的治疗使用以咨询为基础的治疗，其效果难以用对照试验进行测 定。耳鸣产生机理的不确定使得很难设计一种有效的治疗方法。最一致的但 瞬时的药理学作用由利多卡因的静脉输液产生，高达60％的患者对耳鸣部分 或完全抑制产生反应。当长期给药苯并二氮杂γ-氨基丁酸能药物或三环 抗抑郁药时报道了一些改善的证据。报道了用SSRI，包括高剂量帕罗西汀(高 达50mg/天)，治疗8-12周后，具有适度效果。但是，就有关的治疗来说与 耳聋有关的耳鸣治疗仍然是重要的未满足的需要。

耳聋和听觉处理问题可能出现在任何年龄段，但特别是成年人或老年人 中。根据聋人皇家国家协会(Royal National Institute for Deaf People，RNID)， 在英国约有九百万人是聋人或耳背患者。他们中的大多数人随年龄的增长逐 渐失去他们的听力(老年聋)。在所有60岁以上人群的一半以上中都是耳背或 耳聋。成人中造成耳聋的最常见原因之一是与听觉损伤有关。