[发明专利]制备1-(2-乙基丁基)环己烷甲酸的方法

说明书

本发明涉及一种制备1-(2-乙基丁基)环己烷甲酸的方法，所述1-(2-乙 基丁基)环己烷甲酸在药物活性化合物制备中用作中间体。

在第一方面，本发明提供一种制备式(I)的1-(2-乙基丁基)环己烷甲酸 的方法：

其包括使式(II)的环己烷甲酸衍生物与烷基化剂如1-卤-2-乙基丁烷或2-乙 基-1-丁醇的磺酸酯在仲胺和(C₁-C₆)烷基锂、(C₃-C₆)环烷基锂或苯基锂的存 在下反应：

其中Y为碱金属。

式(I)的化合物可用作有价值的药物化合物合成中的中间体，如 EP1,020,439中描述的药物化合物。

因此，在另一实施方案中，本发明提供一种包括以下列方案表示的合 成步骤的方法：

其中X为I、Br、Cl或F且R⁴为C₁-C₈烷基。特别地，该方法包括使1-(2- 乙基丁基)环己烷甲酸(I)与卤化剂如PX₃、PX₅、SOX₂或NCX反应，从而 获得式(III)的酰卤。卤化步骤优选在三(C₁-C₅)烷基胺的存在下进行。此外， 该方法包括使酰卤与双(2-氨基苯基)二硫化物反应从而使(2-氨基苯基)二硫 化物的氨基酰化，用还原剂如三苯基膦、锌或硼氢化钠使氨基酰化了的二 硫化物产物还原从而得到硫醇产物，以及用R⁴C(O)X’使硫醇产物中的硫醇 基酰化，其中X’为I、Br、Cl或F。

另外的步骤可例如根据描述于Shinkai等人，J.Med.Chem. 43：3566-3572(2000)和WO 2007/051714中的步骤进行。

优选地，卤化剂选自亚硫酰氯、五氯化磷、三溴化磷和氰尿酰氟，最 优选亚硫酰氯。最优选其中X为Cl的式(III)的酰卤。

在硫醇酰化步骤中，优选酰化剂为R⁴C(O)X’，其中X’为Cl。最优选 R⁴为异丙基。

除非另有说明，在说明书和权利要求书中使用的下列术语具有如下含 义：

术语“卤”是指氯、溴或碘。

术语“碱金属”包括锂、钠、钾、铷和铯。优选地，碱金属为锂或钠。 这些当中，最优选钠。

“(C₁-C₆)烷基”是指支化或直链的烃链，如甲基、乙基、正丙基、异 丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、己基。

“(C₃-C₆)环烷基”是指单个饱和碳环，如环丙基、环丁基、环戊基和 环己基。

“(C₁-C₆)烷基锂”理解为由锂原子取代的如上定义的(C₁-C₆)烷基链， 如丁基锂、己基锂、仲丁基锂。

“(C₁-C₆)烷氧基”理解为其中(C₁-C₆)烷基如上所定义的-O-(C₁-C₆)烷 基，如甲氧基、乙氧基、异丙氧基。

“取代的苯基”是指由一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基独 立地选自由(C₁-C₃)烷基、硝基和卤素原子组成的组，卤素原子例如为氟、 溴、氯。

“仲胺”是指式(a)的胺。