[发明专利]鼻内递送肽和蛋白质

说明书

发明领域

本发明涉及鼻内递送多肽和蛋白质。更具体地，本发明涉及鼻内递送 包含纳米抗体(Nanobody)、结构域抗体、单结构域抗体或“dAb”的多 肽和蛋白质。[注意：纳米抗体(Nanobody)、纳米抗体(Nanobodies)和纳 米克隆(Nanoclone)是埃博灵克斯股份有公司(Ablynx N.V.)的商标]。本 发明提供适合用于鼻内递送所述多肽和蛋白质的组合物和递送装置。本发 明还涉及用于治疗受试者的方法，所述方法包括将所述多肽和蛋白质通过 经鼻途径递送到所述受试者。

本发明的其它方面、实施方案、优势和应用将通过本文进一步的描述 而变得清楚。

背景技术

通过非侵入性的途径施用常规低分子量药物已经成为非常成熟的实 践操作。然而，治疗肽和蛋白质通常是不稳定的，它们具有较大分子量并 且在性质上是极性的。这些性质导致它们通过生物膜的渗透性较差。例如， 当通过口服施用时，它们易于在胃肠道中被蛋白水解分解并且仅能非常困 难地进入体液。为此，迄今为止，治疗肽和蛋白质通常以注射或输注方式 进行给药。

然而，注射总是不方便的，当施用以常规间隔进行并且用于较长时期 的治疗时，它会导致较明显的疼痛和对于患者的不适。发现可行的备选施 用途径将因此是理想的，所述备选施用途径不会对患者造成较大不便并且 优选地容许容易的自我施用，同时获得有效治疗的足够功效。开发治疗肽 和蛋白质的方便、非侵入性、备选的给药途径将代表着肽和蛋白质疗法中 显著的进步，所述备选的给药途径与肠胃外注射的药物代谢动力学性能相 当。

鼻内递送是无需用针、对患者友好的施用途径。因为没有针的介入， 这种递送药物的方法实际上是无痛的。对于惧怕注射的患者而言，鼻内递 送提供了更可接受的备选方法。另外，经鼻递送的简便性可以容许在家庭 环境中自我施用。这种途径明显地优于肠胃外给药，肠胃外给药通常在医 疗监督下进行给药。鼻内递送的其它优点包括鼻上皮细胞的高渗透性，这 是因为鼻腔相当大的表面积和相当高的血流量、快速吸收所导致。与其它 非注射施用，诸如口服制剂相比，经鼻递送以其避免肝首过(first-pass)效应、 快速起效(on set action)和较高的生物利用度的特征成为具有吸引力的途径 (Hussain，Adv.Drug Deliv.Rev(药物递送进展综述).1998年1月5日； 29(1-2)：39-49；Illum，J.Control Release(控制释放杂志)2003年2月21日； 87(1-3)：187-98)。

然而，通过鼻黏膜吸收各种较大的肽和蛋白质对于在血流中获得足量 的这些肽从而提供有效治疗而言通常是不足的。从鼻腔吸收肽的第一个步 骤是通过黏液(Khanvilkar等，Adv.Drug Deliv.Rev(药物递送进展综述) 2001；28：173-193)。黏蛋白是黏液中的主要的蛋白，具有结合溶质的潜力， 阻止扩散。另外，黏液层的结构改变随环境改变(即，pH，温度等)是可能 的。在通过黏液后，存在通过黏膜吸收的几种机制(Marttin等，Charm.Res. (药物研究)1997；14：631-637)。这些包括穿过细胞或通过膜的简单扩散， 通过细胞间运动的细胞旁路(paracellular)转运，和通过囊泡载体的胞转 (McMartin等，J.Pharm.Sci.(药物科学杂志)1987；76：535-540)。在鼻黏膜表 面上在细胞旁和上皮细胞中存在几种蛋白水解酶，其可以导致治疗肽和蛋 白质的降解(Sarkar，Pharm.Res.(药物研究)1992；9：1-9；Yamamoto等，Life Sci.(生命科学)1990；47：2465)。除了它们通过鼻黏膜过程中的阻碍以外， 对肽和蛋白质吸收的另一个障碍因此是它们在到达系统循环之前可能的 代谢和它们在体腔中的有限的存活时间。因而，治疗肽和蛋白质在经鼻给 药后的生物利用度倾向于较低，这主要是由于它们较大的分子大小使得它 们容易通过以及由于快速的酶降解所导致。当氨基酸的数量增加超过约 20，生物利用度会非常低(Wearly，Crit.Rev.Ther.Drug Carrier Syst.(治疗药 物载体系统评论综述)1991；8：331-394)。