[发明专利]放射性卤素标记的有机化合物的前体化合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备有机化合物的方法，所述有机化合物可适用 于制备放射性卤素标记的有机化合物，而该有机化合物是用于正电子 发射断层扫描术(PET)的制剂的有效成分。

背景技术

核医学检查能通过给人体静脉内施用包含用特定放射性同位素标 记的化合物作为有效成分的制剂(下文称作“放射性药物”)并检测该 化合物发出的放射线，然后将从该放射线中获得的信息成像来诊断。 核医学检查在很多疾病包括心脏疾病和癌症的诊断中是有效的，其特 征在于，与其他检查技术相比，其不仅对于疾病有高特异性和灵敏性， 而且还有提供损伤功能的信息的优点。

此外，当必要时，通过标记未标记的化合物(下文称作“标记前 体”)，进行制剂化操作例如精制来制备放射性药物。因此，对于合 成有效成分而言，标记前体作为原料是非常重要的，需要低成本地制 备大量的标记前体的方法来开发放射性药物。

近来，作为一种新的放射性药物，研究和开发了[¹⁸F]1-氨基-3- 氟环丁烷甲酸(下文称作[¹⁸F]-FACBC)。[¹⁸F]-FACBC有望发展成为一种 肿瘤诊断剂，因为据称它具有下列性质：其通过氨基酸转运体被吸收 到细胞中并被大量吸收到增殖性高且在蛋白质合成中具有活性的肿瘤 细胞中。

已知[¹⁸F]-FACBC存在不同立体异构体的化合物，称作顺式(syn) 和反式(anti)(下文称作顺式-[¹⁸F]-FACBC或反式-[¹⁸F]-FACBC)。由 于立体异构体通常物理和化学性质均不同，在发展成为药物时顺式 -[¹⁸F]-FACBC和反式-[¹⁸F]-FACBC被定义为不同的化合物。因此，当 [¹⁸F]-FACBC用作药物的有效成分时，该药物必须具有包含基本上为立 体异构体的其中之一的组成。

另一方面，制备低成本和大量的标记化合物的方法对于 [¹⁸F]-FACBC是重要的。一般而言，作为用¹⁸F标记的放射性化合物的 标记前体，要使用其中在用¹⁸F的标记位点引入离去基团例如三氟甲磺 酸根的化合物，而且这些化合物一般如下制备。首先，合成在该放射 性化合物的¹⁸F位被OH基团取代的化合物。然后，将离去基团例如三 氟甲磺酸根引入到OH基团，如果必要还引入保护基。用于[¹⁸F]-FACBC 的标记前体的相同的合成方法已经被公开(专利文献1)。

另外，对于[¹⁸F]-FACBC，在引入¹⁸F的步骤中会发生立体倒位。 因此，例如，在用于合成反式-[¹⁸F]-FACBC的标记前体的合成中，必 然会合成出在与¹⁸F位相对的顺式-位引入了OH基团的化合物。类似地， 在用于合成顺式-[¹⁸F]-FACBC的标记前体的合成中，也必然会合成出 在反式-位引入了OH基团的化合物。

为了简便，下文简写表示各化合物。如果需要，表示立体异构性 的顺式-或反式术语-为前缀，如果不是前缀则是指混合物。

保护型：其中的氨基和羧基被保护的FACBC。

OH型：在要引入¹⁸F的位置上引入了OH基团的保护型。

离去基团加成物：在其OH基团上引入离去基团的OH型。

国际公开WO97/017092披露了一种合成作为[¹⁸F]-FACBC的标记前 体的1-叔丁基氨基甲酸-3-三氟甲磺酰氧基-环丁烷-1-甲酸甲酯的方 法(专利文献1)。

国际公开WO 04/056725披露了一种合成作为反式-[¹⁸F]-FACBC的 标记前体的顺式-1-叔丁氧羰基氨基-3-[1，2，3，4-四氟-2-(1，1，2， 2-四氟-2-碘乙氧基)乙磺酰氧基]环丁烷甲酸甲酯的方法。如上所述， 这是一种合成顺式-OH型，然后合成顺式-离去基团加成物的方法。

专利文献1：国际公开WO97/017092

专利文献2：国际公开WO04/056725

发明内容

发明要解决的课题