[发明专利]治疗耳蜗和前庭病症的方法

说明书

本申请依据35 U.S.C.119(e)，要求2006年10月27日提交的美 国临时申请系列号60/863,144的权益。以上提到的相关美国专利申请 的完全公开内容结合到本发明中作为参考。

发明背景

发明领域

本发明一般涉及药理学和神经学领域，并涉及保护哺乳动物内耳 和听神经细胞(包括耳蜗和前庭系统)免受伤害或退化的方法。更具体 地讲，本发明提供使用某些氨基甲酸酯化合物治疗括耳蜗和前庭紊乱 的方法。

相关领域的描述

听觉缺失和平衡障碍是影响数以百万人群的严重残疾。听力损害 可归咎于很多原因，包括感染、机械性损伤、暴露于强声、老化和损 伤外周听觉系统的神经元和/或毛细胞的化学诱导的耳毒性。

外周听觉系统由听觉感受器、螺旋器中的毛细胞、和初级听觉神 经元、耳蜗中的螺旋神经节神经元构成。螺旋神经节神经元(“SGN”) 是初级传入听觉神经元，其将来自外周听觉受体、螺旋器中的毛细胞 的信号通过耳蜗神经传递到大脑。第八脑神经将螺旋神经节中的初级 听觉神经元连接到脑干上。第八脑神经还连接前庭神经节神经元 (“VGN”)，其是负责平衡的初级传入感觉神经元，并将来自内耳的 椭圆囊、球状囊和坛状体的信号传递给脑，传递给脑干。螺旋神经节 和毛细胞中的初级传入神经元的破坏一直是听觉损伤的主要原因。外 周听觉系统的损伤是大多数听觉缺失的原因(Dublin，1976；Rybak， 1986；Lim，1986；Pryor，1994)。

听觉缺失或损伤是人残疾的一种常见原因。沿从外耳道至中枢神 经系统的听觉传导路无论何处的损伤均可导致听力丧失和平衡障碍。 可将听觉感受器分为外耳和中耳、内耳和听神经及中央听觉传导路。 虽然物种与物种之间具有某些变化，但所有哺乳动物的通用特征是相 同的。听觉刺激被机械性地通过外耳道、鼓膜和听骨链传输到内耳。

中耳和乳突一般充满空气。外耳和中耳的疾病通过干扰这种机械 性传导，通常产生传导性耳聋。传导性听觉缺失的常见原因包括外耳 道阻塞，可能由于耳道闭锁或耳垢引起；鼓膜增厚或穿孔，可能由外 伤或感染引起；听骨链组件的固定或吸收；以及因鼓管阻塞，导致流 体充满中耳腔。

通过内耳中的神经上皮细胞(毛细胞)和SGN，将听觉信息从机械 信号转导为神经性指导的电脉冲。SGN的所有中央纤维在脑桥脑干的 耳蜗神经核中形成突触。从耳蜗神经核中的听觉发射是双侧性的，其 主要核位于下丘、丘脑的内侧膝状体和颞叶的听觉皮层。涉及听觉的 神经元数目从耳蜗到听觉脑干和听觉皮层显著地增加。所有听觉信息 都通过有限数目的毛细胞转导，毛细胞是内耳的感觉感受器，被称之 为内毛细胞，数目比较少，是十分关键重要的，原因是它们形成具有 约90％初级听觉神经元的突触。

通过比较，在耳蜗神经核的水平上，所测定的有关神经单元的数 目数十万计。这样，听觉末梢中的相对较少的细胞的损伤或疾病即可 导致重大的听力丧失或平衡障碍。因此，感觉神经损失的很多原因都 归因于内耳的损伤。这种听力损失和平衡障碍可能是进行性的。另外， 由于随着动物的老化而引起的耳解剖学的变化，听力明显急剧变差。

在胚胎形成过程中，前庭神经节、螺旋神经节和听囊均源于相同 的神经元外胚层、听板。因此，前庭和听觉系统共有很多特性，包括 毛细胞的外周神经元神经分布和中央突起(central projections)至脑干 核。这两种系统对耳毒素都是敏感的，耳毒素包括治疗性药物、抗肿 瘤剂、食物或药物中的污染物以及环境和工业的污染物。毒性药物包 括广泛使用的化学治疗剂顺铂及其类似物(Fleischman等，1975； Stadnicki等，1975；Nakai等，1982；Berggren等，1990；Dublin，1976； Hood和Berlin，1986)、治疗革兰氏阴性菌引起的感染的通常使用的氨 基糖苷类抗生素，如庆大霉素(Sera等，1987；Hinojosa和Lerner，1987； Bareggi等，1990)、奎宁及其类似物、水杨酸盐及其类似物和髓袢利尿 剂。