[发明专利]可用作蛋白激酶抑制剂的化合物

说明书

交叉引用

[001]本申请要求2006年11月15日提交的美国申请号60/859,113和2007年10月31日提交的美国申请号60/984,149的优选权。

发明的技术领域

[002]本发明涉及可用作蛋白激酶抑制剂的化合物。本发明也提供包含本发明化合物的药学上可接受的组合物和在各种疾患的治疗中使用这些组合物的方法。本发明也提供制备本发明化合物的过程。

发明背景

[003]近年来，更好地理解与疾病有关的酶和其他生物分子的结构，大大有助于寻求新的治疗剂。已经成为广泛研究的主题的一类重要的酶是蛋白激酶。

[004]蛋白激酶构成一大家族在结构上相关的酶，它们负责控制细胞内的多种信号转导过程(参见Hardie，G和Hanks，S.The ProteinKinase Facts Book，I和II，Academic Press，San Diego，CA：1995)。蛋白激酶被认为从共同的祖先基因进化而来，理由是保存了它们的结构和催化功能。几乎所有的激酶都含有相似的250-300个氨基酸催化结构功能域。激酶可以根据它们磷酸化的底物分为若干家族(例如蛋白质-酪氨酸、蛋白质-丝氨酸/苏氨酸、脂质等)。已经鉴别了一般对应于每种激酶家族的序列基序(例如参见Hanks，S.K.，Hunter，T.，FASEB J.1995，9，576-596；Knighton等人，Science 1991，253，407-414；Hiles等人，Cell 1992，70，419-429；Kunz等人，Cell 1993，73，585-596；Garcia-Bustos等人，EMBO J 1994，13，2352-2361)。

[005]一般而言，蛋白激酶通过影响磷酰基从三磷酸核苷转移至参与信号传递途径的蛋白质接受体而介导细胞内信号传递。这些磷酸化事件充当分子开关，能够调控或调节靶蛋白的生物功能。这些磷酸化事件最终是响应于多种细胞外刺激和其他刺激而被激发的。这类刺激的实例包括环境与化学应激反应信号(例如渗透压休克、热激、紫外辐射、细菌内毒素和H₂O₂)、细胞因子(例如白介素-1(IL-1)和肿瘤坏死因子α(TNF-α))和生长因子(例如粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)和成纤维细胞生长因子(FGF))。细胞外刺激可以影响一种或多种细胞应答，涉及细胞生长、迁移、分化、激素分泌、转录因子活化、肌肉收缩、糖代谢、蛋白质合成控制、存活和细胞周期调节。

[006]很多疾病与由上述蛋白激酶介导的事件激发的异常细胞应答有关。这些疾病包括但不限于癌症、自身免疫疾病、炎性疾病、骨疾病、代谢疾病、神经与神经变性疾病、心血管疾病、变态反应与哮喘、阿尔茨海默氏病和激素相关疾病。因此，医药化学界一直努力寻找作为治疗剂有效的蛋白激酶抑制剂。

[007]Polo样激酶(PLK)属于丝氨酸/苏氨酸激酶家族，它们在从酵母到人类的不同种属之间是高度保守的(参见Lowery DM等人，Oncogene 2005，24，248-259)。PLK激酶在细胞周期中扮演多重角色，包括进入有丝分裂和通过有丝分裂进展的控制。