[发明专利]均质的、本质上不透射线的栓塞颗粒

说明书

本发明涉及固态、均质不透射线并且具有可控溶胀性的共聚物颗 粒，以及其在栓塞形成中的用途。

人造栓被介入性放射科医师广泛应用于微创手术中，以实现血管 闭塞。对于缓解性栓塞形成和术前栓塞形成而言，栓塞形成疗法可用 于辅助治疗动静脉畸形、纤维瘤、赘生物；确定性治疗肿瘤(常是良性 肿瘤)。例如，大于3cm的动静脉畸形的优选治疗由以下两步组成：(i) 栓塞形成，致使尺寸减少10-95％，和(ii)随后的显微外科切除术或立 体定位性外科。另一个实例存在于颅内脑膜瘤的治疗中。虽然显微外 科切除仍是所选的治疗，但业已明确的是，超选择性栓塞形成可导致 肿瘤明显缩小。因此，特别对危重患者，当进行显微外科手术不太明 确时，栓塞形成是显微外科的受关注的备选方案。

用于血管闭塞的市售栓塞剂(embolic agent)包括：流体栓塞剂、机 械装置和颗粒栓塞剂。特定材料的选择取决于很多因素，例如待治疗 的病灶类型以及所用导管的种类。用于栓塞形成的颗粒主要包括天然 聚合物和人造聚合物。聚合物栓塞剂的优点在于它们与患者组织的良 好生物相容性，它们能够维持所形成的血栓并能非常快地被包封。

迄今为止，已被采用的聚合物栓塞颗粒的重要缺点在于，它们是 射线可透过的，即它们在X射线照片上是不可见的。因此，并发症例 如“非靶向性栓塞形成性回流(reflux with non-target embolisation)”和 “贯穿性栓塞(through embolisation)”基本上不能被检测出来。为了解 决这个问题，通常将栓塞颗粒分散于富含造影剂的盐水中。这具有以 下不利之处：在经导管注射栓塞期间进行的荧光检查，仅提供流体位 置信息而非栓塞颗粒本身位置的信息。如果颗粒分散不当，则很有可 能液体相对于栓塞颗粒能流过肿瘤中的更远侧，因而由此方法所推断 的栓塞剂的位置不恰当。因此，为了确定栓塞颗粒的准确位置，得到 不透射线的聚合物微粒栓塞剂将会是有利的。

US-A-4 622 367中描述了不透射线的聚合物颗粒。所述颗粒包含 氨基-三碘苯甲酸的衍生物。该不透射线的颗粒通过使水凝胶颗粒在溶 有氨基-三碘苯甲酸衍生物的过量溶剂中溶胀来获得，所述水凝胶颗粒 基于丙烯酸酯类和甲基丙烯酸酯类的聚合物和共聚物，并在该聚合物 骨架侧链上含有羟基或环氧基。因此该方法包括至少两个步骤。此外， 氨基-三碘苯甲酸的衍生物必须扩散到水凝胶颗粒中。

由于该分子尺寸大，氨基-三碘苯甲酸衍生物的扩散将会受到限 制，因此该衍生物将主要存在于球体外部。这会造成该球体形成非均 质的、核-壳型的结构。因为这种衍生物具有疏水特征，在球体外表面 浓度高的这种化合物将严重限制水运输至球体内，因此该材料将失去 其亲水特性，因此还会失去在水中的溶胀性。

Horák等(D.Horák，M.Metalová，F.J.Biomed.Mater.Res. 1996，34(2)，183-188)也描述了不透射线的颗粒。所述颗粒通过以下方 法制备：在水介质和大量有机溶剂存在下，使甲基丙烯酸2-羟乙酯、 3-(异丁烯酰基酰氨基乙酰氨基)-2，4，6-三碘苯甲酸和二甲基丙烯酸乙 二醇酯进行自由基悬浮共聚合反应，起用于多孔性的模板的作用。因 为所述颗粒是非常多孔的，所以需要大量碘使该颗粒变得充分不透射 线，以用于栓塞形成。这也减少了该材料的亲水特性。

本发明的目标是克服现有技术中一种以上这些缺点。通过提供基 于被碘或溴取代的不透射线单体的、具有特定性质(如特定亲水性、特 定不透明度和特定粒度)的不透射线的共聚物颗粒来实现此目标。

因此，本发明涉及包含球状的、均质的且基本无孔的不透射线聚 合物颗粒的栓塞材料，所述聚合物颗粒基于至少一种亲水性单体和至 少一种以下通式的不透射线单体：

上式中，R为H、甲基或乙基，R¹为I、Br或