[发明专利]羟基金刚烷胺的制造方法

说明书

技术领域

本发明涉及1-羟基-4-氨基金刚烷(aminoadamantane)的制造方法。

背景技术

1-羟基-4-氨基金刚烷是作为药物合成原料或中间体有用的化合物，例如专利文献1、专利文献2和专利文献3中记载的可以用作具有11β-羟类固醇脱氢酶抑制活性的化合物的合成中间体。

非专利文献1和非专利文献2中记载了，通过使2-氨基金刚烷与硝酸和硫酸的混合物等反应而羟基化，来制造1-羟基-4-氨基金刚烷的方法。该反应中，生成的非对映异构体的比例对顺式异构体有利，顺式异构体(syn isomer)：反式异构体(anti isomer)为3∶1至1∶1。

非专利文献3的表1、条目6(Table 1，Entry 6)中记载了，在H₂/5％Pt-C的存在下使5-羟基-2-金刚烷酮(adamantanone)与苄胺反应，得到的反式异构体：顺式异构体为1∶1。另外在表2、条目8中记载了，在H₂/5％Rh-C和Al(iOPr)₃的存在下，使5-羟基-2-金刚烷酮与苄胺反应，得到的反式异构体：顺式异构体为2.7∶1。在这两个实施例中，利用¹H-NMR测定反式异构体/顺式异构体的生成比率，任何化合物均未分离。

专利文献1中记载了，在多相催化剂(例如碳担载铑)的存在下，使5-羟基-2-金刚烷酮与L(-)-1-苯基-乙基胺进行反应，利用柱色谱法对所得的非对映异构体进行精制，分离反式异构体之后，对其实施脱苄基化，从而制造1-羟基-4-氨基金刚烷的反式异构体的方法。

专利文献2中记载了，在硼氢化钠的存在下，使5-羟基-2-金刚烷酮与氨/甲醇反应，对所得的非对映异构体混合物进行酰胺化，用柱色谱法对所得的酰胺异构体(amido isomer)进行精制，来制造反式异构体的方法。

专利文献3中记载了，对1-羟基-4-氨基金刚烷的非对映异构体混合物以及羧酸进行酰胺化，用柱色谱法对所得的酰胺异构体进行精制，来制造反式异构体的方法。

在任一文献记载的方法中，都需要用柱色谱法对所得的非对映异构体进行精制，这在工业上难以利用。

[非专利文献1]Zhurnal Organicheskoi Khimii 1976，12(11)，2369

[非专利文献2]Khimiko Farmatsevticheskii Zhurnal 1986，20(7)，810

[非专利文献3]Tetrahedron Letters 47(2006)8063

[专利文献1]WO 04/056745

[专利文献2]WO 05/108368

[专利文献3]WO 05/016877

发明内容

本发明的目的是提供高效率地制造作为药物的合成原料或中间体有用的1-羟基-4-氨基金刚烷的方法。

本发明人发现，作为高效地制造1-羟基-4-氨基金刚烷的方法，与专利文献1不同，使5-羟基-2-金刚烷酮和式(I)表示的苄胺在还原剂的存在下进行反应，可以通过结晶作用对所得的非对映异构体进行精制。另外还发现，通过对所得的反式异构体实施脱苄基化，能以高纯度制得1-羟基-4-氨基金刚烷的反式异构体。

本发明包括：

(1)式(II)表示的化合物的制造方法，

(式中R¹和R²的含义与下述相同)

其特征在于，在还原剂的存在下使式(I)表示的化合物与5-羟基-2-金刚烷酮进行反应，所述式(I)为，

(式中，R¹和R²分别独立地为氢、卤素、羧基、硝基、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的烷基磺酰基、任选取代的芳基磺酰基或者任选取代的氨磺酰基，或者当R¹和R²所键合的碳原子相邻时，它们可以与相邻的碳原子一起形成任选取代的环)。

(2)上述(1)记载的制造方法，该方法包括添加了酸的还原氨化。

(3)上述(2)记载的制造方法，其中，酸为有机酸和无机酸(但含金属化合物的酸除外)。

(4)上述(1)～(3)中任一项记载的制造方法，其中，还原氨化中使用的还原剂为氢化物还原剂。

(5)上述(1)～(3)中任一项记载的制造方法，其中，还原剂选自：三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠、四氢硼锂、吡啶硼烷络合物、四氢呋喃硼烷络合物、二甲基硫醚-硼烷络合物、2-甲基吡啶硼烷络合物以及钠。