[发明专利]腺苷拮抗剂的用途

说明书

本申请要求享有美国临时申请US 60/858,267的优先权，因此将其引入作为参考。

发明领域

本发明涉及选择性腺苷A3受体拮抗剂或针对所述受体的RNAi用于治疗心肌梗死和各种心脏病症，包括心力衰竭的用途。

发明背景

充血性心力衰竭(CHF)是一些征兆和症状的集合(compilation)，其全部是由心脏不能随需要适当增加心输出量所引起的。患者典型地表现出气促、水肿和疲劳。CHF已经成为一种流行比例疾病，影响成年人群的3％。CHF的死亡率高于很多类型的癌症，其五年存活率低于30％。心肌梗死(MI)是引发CHF的主要原因之一。左心室(LV)重建在很大程度上促进CHF。

现在普遍认同心肌胞外基质(ECM)的改变促进进行性重建过程。ECM合成和降解的平衡，也称作ECM周转，决定组织结构的维持。心脏中ECM合成的正常速度非常低。病理学情况过程，例如MI中，胶原合成和沉积加速不仅仅发生梗死的心肌，而且发生在非-梗死的心肌中。生长证据提示纤维胶原网络和胶原基质解体的变化促进LV重建。

基质解体已经归因于基质金属蛋白酶(MMPs)增高的表达，该酶分解基质蛋白并降低金属蛋白酶组织抑制剂(TIMPs)，即一种蛋白酶抑制剂家族的表达。MMPs是重要的分子，它是心肌ECM降解背后的驱动力。近来的研究已清楚地证明在心脏中，MMPs促进心室重建和心力衰竭。在临床水平，我们小组和其他人的研究已显示升高的血液MMPs水平与MI后心力衰竭的发展有关。因此，测定患有MI或CHF的患者的MMPs，且特别是MMP-9，提供了与TNF-α、血管紧张素II或去甲肾上腺素类似的预后测量。

关于MMP-9缺失小鼠的研究揭示MMP-9作为潜在治疗靶标以预防MI后LV重建。然而，PREMIER(预防心肌梗死早期重建，Prevention ofMyocardial Infarction Early Remodelling)II期试验表明用PG-116800非特异性抑制MMPs活性未能预防LV重建且没有改善MI后的结局。在这个研究中，MMP抑制剂在MI后24-72小时给予。该试验的阴性结果部分地由MMP抑制剂的非特异性解释，并提示进一步的实验工作对理解MMPs在LV重建中的意义是必需的。

因此，与神经激素和促炎细胞因子例如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)类似，MMPs代表了可促进心力衰竭进展的另一种不同类型的生物学活性分子。不断增多的证据提示调节炎性细胞因子和MMP水平可能代表一种治疗心力衰竭患者的新型治疗范例。

多形核白细胞(嗜中性粒细胞或PMNs)和巨噬细胞是MMPs的丰富来源。嗜中性粒细胞包括在第一波募集到梗死组织的细胞中。募集到梗死组织的第二波炎性细胞主要由单核细胞/巨噬细胞组成。在这些当中，巨噬细胞是MMP-9分泌的主要贡献者。单核细胞/巨噬细胞在梗死心肌中的募集和活化已表明主要促进MI后所发生的过程。这些细胞沿趋化因子单核细胞趋化蛋白(MCP)-1的梯度迁移，所述趋化因子单核细胞趋化蛋白-1与其在细胞表面表达的受体CC趋化因子受体-2(CCR2)结合。

只是在最近才认识到巨噬细胞在心脏重建过程中起着重要作用。这是通过这样的事实表明的，即在MI后的心脏中和在衰竭的人类和动物心脏中MCP-1表达和巨噬细胞渗入心肌增加。已知MCP-1介导募集巨噬细胞进入心肌组织。此外，转基因心脏过表达MCP-1引起心脏重建和心力衰竭。然而另一方面，在MI鼠科模型中，已表明MCP-1信号传导的抑制减轻进行性心脏机能障碍。

心血管系统的细胞在应激和损伤条件下，生成腺苷(ado)-嘌呤核苷。长久以来认为腺苷在心肌局部缺血(ischaemia)的背景中是心脏保护的。迄今为止，已经表征了四个腺苷受体亚型：A1、A2a、A2b、和A3。所有四个亚型似乎都在心血管系统内部表达。局部缺血期间释放的腺苷引起心肌细胞中的有效预先调节。

腺苷A2a受体参与主动脉和冠状动脉的血管舒张。20世纪60年代后期和70年代，腺苷A2激动剂在临床上作为抗高血压剂进行测试，但是由于体内选择性差而放弃。在血小板中，已经表明腺苷A2激动剂通过增加细胞内cAMP水平而抑制血小板聚集。也开发了腺苷A2激动剂以用于心肌应激成像，从而通过在不能在自行车或踏车上锻炼的患者中实现血管舒张而评估冠状动脉疾病。Regadenoson(CVT-3146)，即一种选择性腺苷A2激动剂，目前正在关于心肌灌流成像的III期研究中进行评估。