[发明专利]作为通道活化蛋白酶抑制剂的化合物和组合物

说明书

相关申请的交叉参考

本申请与2007年2月23日提交的美国临时申请系列号60/891,474和2007年1月10日提交的美国临时申请系列号60/884,334相关，这些申请中的每一个整体并入本文作为参考。

技术领域

本发明通常涉及通道活化蛋白酶(CAP)抑制剂。

背景技术

前列腺蛋白酶是一种存在于多种哺乳动物组织中的胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶。它是在细胞的胞外膜表达的膜锚定蛋白酶，但是也可以分泌到体液中，所述的体液例如精液、尿液和气道表面液体。前列腺蛋白酶(PRSS8)与蛋白酶例如蛋白裂解酶(matriptase)、CAP2、CAP3、胰蛋白酶、PRSS22、TMPRSS11、组织蛋白酶A和嗜中性细胞弹性蛋白酶一起可以刺激氨氯吡嗪脒敏感的上皮钠通道(ENaC)的活性。抑制这些酶可以诱导上皮离子转运的改变，并且因而诱导穿过上皮细胞膜的液体内稳态的改变。例如，肾中的CAP抑制被认为促进利尿，同时气道中的CAP抑制促进肺中粘液和痰的清除。因此，肾中的CAP抑制可以治疗性地用于治疗高血压。气道中的CAP抑制阻止了呼吸分泌物的停滞，否则会使患者易受次级细菌感染。

发明的公开

本发明提供了化合物、药物组合物以及应用该化合物调节通道活化蛋白酶(CAP)的方法。例如，本发明的化合物和组合物可以用于调节前列腺蛋白酶、PRSS22、TMPRSS11(例如TMPRSS11B、TMPRSS11E)、TMPRSS2、TMPRSS3、TMPRSS4(MTSP-2)、蛋白裂解酶(MTSP-1)、CAP2、CAP3、胰蛋白酶、组织蛋白酶A和嗜中性细胞弹性蛋白酶。

在一方面，本发明提供了式(1)化合物或其可药用盐：

其中

O-(CR₂)_p-R²为处于环A任何位置的取代基；

J为5-12元单环或稠合的碳环、包含N、O和/或S的杂环；芳基或杂芳基环，条件是J不是三唑基；

B为或(CR₂)_k-R⁵；

Y为键、-SO₂-、-NHCO-或-O-(CO)-；

R¹为卤素、-(CR₂)_l-NR⁶R⁷、-(CR₂)_l-NRC(＝NR)-NR⁶R⁷、-(CR₂)_l-C(＝NR)-NR⁶R⁷、-C(O)-(CR₂)_l-NR⁶R⁷、-(CR₂)_l-NR-SO₂R⁶、-(CR₂)_l-NR-C(O)-R⁶、-(CR₂)_l-SO₂NR⁶R⁷、或-(CR₂)_l-OR⁶，或任选取代的C_1-6烷氧基、C_1-6烷基、C_2-6链烯基或C_2-6炔基；或任选取代的碳环、杂环、芳基或杂芳基；

R³为C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基或-(CR₂)_l-R⁵；

或者，NH-Y-R³一起形成NH₂；

R²、R⁴和R⁵独立地为任选取代的5-12元碳环、杂环、芳基或杂芳基；或R⁴为H、C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基，或其中P为C或N且环E与P一起形成任选取代的5-12元单环或稠环；