[发明专利]治疗糖尿病的选择性蛋白酶体抑制物

说明书

相关的申请

[0001]此专利申请以申请号为60/858,838在2006年11月13日申请的美国临 时专利作为优先权，并且该优先权专利申请被结合在此申请中。

发明的领域

[0002]此发明涉及在哺乳动物中治疗、预防和/或改善糖尿病的病征的方法， 尤其是2型糖尿病。这些方法包括给予哺乳动物有效剂量的蛋白酶体抑制物，从而 治疗、预防，和/或改善糖尿病的病征。此发明同样涉及通过给予哺乳动物蛋白酶体 抑制物来调节慢性低程度发炎的方法。此蛋白酶体抑制物的单位剂量形式同样已被 规定。

发明背景

[0003]糖尿病是一种身体不能制造或不能反应出一种叫胰岛素的胰腺内分泌 激素，其对细胞新陈代谢和预防高血糖很重要的，此高血糖能通过时间的推移慢慢 发展出血管疾病并可能最终导致破坏性的终端器官衰竭。2型糖尿病，由身体不能 正确地对胰岛素作出反应而引起，大概占全球糖尿病病例的90％。

[0004]糖尿病在成年人中最常发生，但归因于痴肥得流行性(1，2)，青少年中 的糖尿病病例越来越受到重视。尽管血浆胰岛素浓度(在禁食和餐刺激中)通常都 会升高，但对于现时胰岛素抑制和高血糖导致的程度来说仍然不足够。同时，存 在越来越严重的β细胞衰竭，亦可能继而产生绝对的胰岛素缺乏。在2型糖尿病的 少数病例中，在诊断中发现有严重的insulinopenia以及胰岛素敏感型是正常或接 近正常的。

[0005]大部分2型糖尿病的病人都有内脏肥胖，且和胰岛素抑制紧密相关(4)。 此外，这些病人的健康常常存在一系列的异常(高血压、血脂障碍、PAI-1高)，导 致他们诊断出“代谢综合征”(5)。因为这些异常，2性糖尿病病人存在发展如心肌 梗塞或中风这样的大血管并发症的风险。

[0006]2型糖尿病有很强的遗传易感性并在某些特定的如墨西哥裔美国人、拉 丁美洲人、美国印第安人和太平洋岛国居民的种族中较为普遍(6，7)。这些发生 和症状的潜在的微妙特性使得将近三分之一的患有2型糖尿病的美国人不觉察到他 们的受害状况(8)，即一种隐性状态导致无症状的高血糖仍然可以引起血管疾病和器 官损伤。

[0007]将近2千1百万的美国人，或总人口的7％患有糖尿病。纵观全球，糖尿 病的流行性正在以一个值得警惕的速度上升。在2000年，世界卫生组织估算出全球 共有1亿7千7百万人患有糖尿病，且这个数字被认为在2025年前翻一倍。全球在 2000年因糖尿病死亡的患者大概有2百90万人，占全球死亡人数的5.2％，而且这 个数字占了全球贫穷国家死亡人数的2-3％和美国、加拿大及中东国家死亡人数的 8％。在35-64岁的群体中，6-27％的死亡是由糖尿病引起的。从全球角度来看，糖尿 病极可能是导致死亡的第5大杀手(9)。

[0008]由于其慢性和严重性的特点，糖尿病是一种无论从个人甚至国家角度来 看都非常费钱的疾病。研究显示对于拥有糖尿病儿童的低收入美国家庭来说，家庭 收入的10％被花在糖尿病的治理上。在印度，这个数字则为25％。在2002年，糖尿 病在美国的总花销就达到了1千3百20亿美元，其中70％属于额外的健康护理消费， 30％属于由残障和提早死亡引起的生产力损失(10)。糖尿病已经导致美国人花在健 康护理上面的金钱升高了3倍。

[0009]糖尿病的医学治疗仅仅限制在一些主要药物上，不幸地这些药物在药 效、副作用及可及性方面并不完美。由于其惊人的流行性、治疗的花费和其并发症， 糖尿病的当务之急是研究替代性和互补性的而且是安全、有效、廉价和现成的治疗 方法。因此，有需要发展一种新的和有效的方法从而预防、治疗和/或改善糖尿病， 尤其是2型糖尿病。所请发明就是用来直接达到这个及其他相关要求的。

发明概述

[00010]所请发明的其中一个实施方案是一种用来治疗或预防糖尿病的方法， 其中所述方法包含给予哺乳动物有效剂量的蛋白酶体抑制物从而治疗或预防糖尿 病。

[010]所请发明的第二种实施方案是一种治疗或预防2型糖尿病的方法，其中所述 方法包含给予哺乳动物有效剂量的蛋白酶体抑制物从而治疗或预防2型糖尿病。

[011]所请发明的第三种实施方案是一种调节慢性低程度发炎的方法，此方法包含 给予所需哺乳动物蛋白酶体抑制物从而调节慢性低程度发炎。